BRONCHITE CRONICA - dicembre 2000

Disostruire la via che porta all'alveolo

Per rallentare la progressione di una patologia ostruttiva delle vie aeree l'unico mezzo di accertata efficacia è far smettere di fumare il paziente. I farmaci servono soprattutto per ridurre i sintomi e per le riacutizzazioni. Senza dimenticarsi i vaccini e i programmi nutrizionali	Uscire dalle spirali di fumo Nota di demerito al reparto Poca influenza del reflusso sul respiro Aria benefica giorno e notte Prigionieri dello steroide Non solo batteri Bibliografia

IL CASO 1 – Una partita persa

Il signor Giovanni I. ha 72 anni ed è una mia vecchia conoscenza. Purtroppo è un fumatore cronico. Ho tentato diverse volte di farlo smettere senza alcun risultato e ormai non so più nemmeno se fuma ancora e quanto. All'inizio il suo unico disturbo era una broncopneumopatia cronica ostruttiva con frequenti riacutizzazioni, per le quali veniva regolarmente ricoverato per insufficienza respiratoria in ospedale, dove gli veniva somministrata ossigenoterapia, aminofillina, antibiotici e steroidi per via venosa e piano piano tutto tornava a posto, anche se non proprio come prima. Infatti la dispnea è ormai diventata costante. Collateralmente ai disturbi respiratori, ha iniziato a riferire pirosi e rigurgito di materiale acido. Fare una esofagogastroduodenoscopia era un po' rischioso, ma durante l'ennesimo ricovero l'endoscopista si è reso disponibile ed è stata così trovata un'esofagite da reflusso; Giovanni è stato messo in terapia all'inizio con ranitidina e poi con omeprazolo, che adesso assume a giorni alterni. A mio avviso la correzione del reflusso ha ridotto l'entità della dispnea e il numero di riacutizzazioni, che in qualche caso sono solo a livello bronchiale, in altri invece sono broncopolmoniti difficili da diagnosticare e dimostrabili solo con la radiografia del torace. Da qualche anno è in ossigenoterapia domiciliare cronica per circa 12-16 ore il giorno; viene rivisto dagli specialisti pneumologi ogni sei mesi per l'emogasanalisi arteriosa e annualmente per il rinnovo della prescrizione di ossigeno. Dopo vari tentativi di sospendere la terapia steroidea per os, ormai assume cronicamente prednisone 5-10 mg il dì insieme allo steroide per aerosol con un beta due stimolante in gocce, ipratropio bromuro, aminofillina per os, omeprazolo, nonché i farmaci cardiologici (nitroderivati transdermici, furosemide e aceinibitori), perché nel frattempo, e per fortuna durante uno dei suoi ricoveri, ha avuto anche un infarto miocardico inferiore e il compenso cardiocircolatorio è ora molto precario. Spesso ha tosse produttiva, che a volte (secondo le caratteristiche delle secrezioni) mi obbliga a prescrivere antibiotici. Mi sembra ormai di essere arrivato al capolinea e di non avere più carte da giocare.

1. Misure antifumo
Il medico deve consigliare al paziente misure antifumo, e seguirlo nell'applicazione delle stesse, tra le quali dovrà essere valutato nei prossimi mesi l'utilizzo del bupropione (in proposito vedi Occhio Clinico 2000; 1: 34)
2. Broncodilatatori per via inalatoria
I beta due long acting e gli anticolinergici sono attualmente i farmaci principali nella terapia della broncopneumopatia cronica ostruttiva. Permettono di ottenere solo un piccolo miglioramento del FEV1 (10 per cento) ma migliorano i sintomi, riducendo l'iperinflazione e la dispnea, la tolleranza all'esercizio. Contrariamente a quanto avviene per l'asma, gli anticolinergici sembrano essere più efficaci dei beta due stimolanti. Verrà prossimamente commercializzato il tiotropium, che potrà essere utilizzato una sola volta il giorno. L'associazione di beta due long acting e anticolinergici sembra ottenere risultati migliori
3. Aminofillina
Ha un effetto broncodilatatore paragonabile o inferiore a quello di beta due stimolanti e anticolinergici, e maggiori effetti collaterali quali irritazione gastrica, nausea, diarrea, cefalea, irritabilità, aritmie cardiache
4. Cortisone per via sistemica
Deve essere utilizzato solo in acuzie, per pochi giorni (5 - 15). Solo in casi eccezionali c'è l'indicazione a una terapia orale prolungata. Probabilmente si tratta di pazienti affetti anche da asma. Comunque l'utilità della terapia deve essere attentamente verificata nel singolo paziente, anche tramite ripetute misurazioni del FEV1, perché sia giustificata. Deve essere inoltre dimostrato che gli stessi risultati non possano essere ottenuti con la sola terapia steroidea inalatoria, che deve essere associata in ogni caso a quella orale, allo scopo di ridurne la dose
5. Cortisone per via inalatoria
L'utilità della terapia cronica è molto dubbia. Vi sono potenziali vantaggi quali la riduzione del numero di riacutizzazioni e l'utilità dimostrata nel 10 per cento dei pazienti (che rischiano quindi di non essere riconosciuti né trattati qualora si opti per limitare l'uso della terapia steroidea inalatoria cronica), ma potenziali svantaggi quali effetti collaterali e costi sociali di una terapia non comprovata
6. Antibiotici
Dati i limiti degli antibiotici nelle riacutizzazioni, è consigliabile utilizzare quelli ad ampio spettro, poco costosi e per via orale
7. Vaccino antinfluenzale
E' raccomandato
8. Vaccino antipneumococcico
E' usato in molte nazioni. Attualmente il suo ruolo non è ancora ben definito (in proposito vedi Occhio Clinico 2000; 7: 37)
9. Mucolitici
Non è dimostrata l'utilità nelle riacutizzazioni. Alcuni studi a lungo termine hanno suggerito una riduzione dei sintomi e del numero di esacerbazioni. Sulla base delle prove attuali, un ampio utilizzo di tali farmaci non può essere raccomandato
10. Antiossidanti
N-acetilcisteina è il farmaco antiossidante più ampiamente studiato. Il potenziale affetto benefico è suggerito dal fatto che, tramite una riduzione dei radicali liberi, attenua, in vitro, il danno epiteliale. L'efficacia clinica è stata studiata in varie casistiche di pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva. Il trattamento con N-acetilcisteina permette di ottenere un miglioramento soggettivo in alcuni studi, inoltre riduce il numero di riacutizzazioni in alcune casistiche ma non in altre. In un recente studio svedese il declino del FEV1 nei pazienti trattati per due anni con questo farmaco è stato minore rispetto al gruppo di controllo. Tali dati sono ancora preliminari.
11. Riabilitazione
Programmi riabilitativi hanno mostrato un aumento della tolleranza all'esercizio e un miglioramento della qualità di vita
12. Programmi nutrizionali
Sia l'obesità sia la perdita di massa corporea sono caratteristiche comuni nella broncopneumopatia cronica ostruttiva. L'obesità favorisce la dispnea e l'ipercapnia, per motivi meccanici, la denutrizione è associata a disfunzione dei muscoli respiratori e aumento della mortalità. L'intervento nutrizionale è importante ma spesso privo di successo
13. Trattamento della dispnea
Qualche volta viene utilizzata la morfina, ma sono necessarie alcune cautele (vedi il riquadro in fondo all'articolo). Negli stadi terminali può essere efficacemente usata a scopo sintomatico
14. Nuovi farmaci in studio
Antagonisti dei mediatori della flogosi (antagonisti dei leucotrieni, inibitori della 5 lipossigenasi, antagonisti del TNF alfa, dell'IL-8), antiossidanti quali analoghi stabili del glutatione, inibitori delle proteasi, nuovi antinfiammatori (inibitori della fosfodiesterasi 4)

Leggendo la storia del signor Giovanni, un caso articolato che è utile commentare punto per punto, si nota subito che viene fatto solo un accenno all'unica terapia decisiva per i pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (o smoker's lung): smettere di fumare.

Uscire dalle spirali di fumo
"Ho tentato diverse volte di farlo smettere senza alcun risultato e ormai non so più nemmeno se fuma ancora e quanto"
"Smettere di fumare è l'unica misura che rallenta la progressiva riduzione del FEV1 nella broncopneumopatia cronica ostruttiva" (1). I farmaci possono e devono essere utilizzati per controllare le riacutizzazioni e ridurre i sintomi, come è stato fatto per Giovanni, ma nessuna medicina riduce nel tempo la caduta del volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1), fattore prognostico principale. Il medico deve fare tutto il possibile per far smettere di fumare i propri pazienti, seguendoli nel tempo, aiutandoli con i cerotti transdermici di nicotina o le gomme alla nicotina, con supporto psicologico, farmaci antidepressivi, gruppi antifumo (in proposito vedi Occhio Clinico 1998; 4: 26 e 28). Non solo, deve continuare a incoraggiarli a smettere anche se hanno già fatto fallito diverse volte (come sembra essere il caso di Giovanni), ricordando che di solito il fumatore riesce a smettere definitivamente solo dopo vari tentativi falliti.
E' più complesso, e impossibile per il singolo medico, incidere sul controllo della polluzione atmosferica e in ambiente di lavoro, nonché sull'eliminazione della povertà, altre misure che potrebbero cambiare la storia clinica di questi pazienti (1).

Nota di demerito al reparto
"Frequenti riacutizzazioni, per le quali veniva regolarmente ricoverato per insufficienza respiratoria in ospedale, dove gli veniva somministrata ossigenoterapia, aminofillina, antibiotici e steroidi per via venosa"
Questo elemento della storia di Giovanni permette di fare una critica, questa volta nei confronti dell'ospedale e del reparto dove era seguito. Infatti è stata dimostrata l'utilità della terapia steroidea per un breve periodo, in caso di riacutizzazione, ma non ci sono prove che la via endovenosa sia preferibile a quella orale (2). Questo discorso vale anche per la teofillina, per la quale i risultati terapeutici (e gli effetti collaterali) sono in relazione alla teofillinemia e non alla via di somministrazione (3), e per la gran parte dei casi vale anche per la terapia antibiotica (3). Utilizzare farmaci per via endovenosa dà l'impressione al paziente di essere seguito di più (quanti malati chiedono la flebo), al medico di curare meglio, e giustifica agli occhi di tutti il ricovero; spesso però non è utile né razionale, e comporta sempre un aumento dei costi. L'ingiustificata preminenza della via terapeutica endovena emerge anche dal fatto che, nella descrizione del caso clinico, non vengono citati farmaci certamente usati, con successo, nei casi di broncopneumopatia cronica ostruttiva riacutizzati ricoverati in ospedale, e cioè steroidi inalatori, beta due inalatori, anticolinergici inalatori.

Poca influenza del reflusso sul respiro
"A mio avviso la correzione del reflusso ha ridotto l'entità della dispnea e il numero di riacutizzazioni"
E' difficile dire se questo miglioramento sia reale o sia solo un'impressione del collega (4). Tutti gli studi sul rapporto tra reflusso gastroesofageo e patologia polmonare sono stati condotti su pazienti asmatici e non bronchitici cronici ostruttivi; i numerosi studi pubblicati hanno coinvolto complessivamente poco più di 300 pazienti asmatici, e la casistica di ciascuno si limitava a poche decine di pazienti o anche meno. I dati mostrano che i sintomi asmatici sono migliorati nel 69 per cento dei soggetti trattati con farmaci antireflusso, i farmaci antiasma sono stati ridotti nel 62 per cento dei casi, ma la spirometria non è migliorata in nessuno degli studi controllati con placebo. E' poi da dimostrare quanto questi dati, già di per sé discutibili, possano essere ritenuti validi anche per la broncopneumopatia cronica ostruttiva. Senza dimenticare che è sempre bene essere prudenti nella valutazione degli esiti di una terapia in un singolo caso.

Aria benefica giorno e notte
"Da qualche anno è in ossigenoterapia domiciliare cronica per circa 12-16 ore il giorno"
E' stato dimostrato un miglioramento della prognosi quoad vitam per quanto riguarda l'ossigenoterapia domiciliare di almeno 12 ore il giorno e con terapia di 15 o meglio di 20 ore si ottengono risultati significativamente migliori. Se psicologicamente tollerato dal paziente si dovrebbe quindi puntare alle 20 ore die di ossigenoterapia (5).

Prigionieri dello steroide
"Dopo vari tentativi di sospendere la terapia steroidea per os, ormai assume cronicamente prednisone 5-10 mg il dì insieme allo steroide per aerosol con un beta due stimolante in gocce, ipratropio bromuro"
E' necessaria la terapia steroidea cronica orale? E quella cronica inalatoria? No al 90 per cento alla prima domanda, mentre ci sono meno certezze per la seconda.

Sempre infiammazione ma diverse cause

Il modello infiammatorio della broncopneumopatia cronica ostruttiva è diverso da quello dell'asma ed è forse questa la spiegazione della differente risposta agli steroidi. Nella broncopneumopatia cronica ostruttiva, per quanto riguarda l'aspetto cellulare, si trovano in maggior numero macrofagi e CD8+T linfociti sia nelle vie respiratorie sia nel parenchima polmonare, mentre fra le citochine hanno la meglio IL-8 e TNF alfa. Al contrario, nel caso dell'asma vi è una preponderanza di eosinofili, attivazione di mast cellule e CD4+T, e si trovano le interleuchine IL-4, IL-5 e IL-13.

Gli steroidi inalatori sono attualmente il caposaldo della terapia dell'asma cronico, e il riconoscimento della presenza di una flogosi cronica anche nella broncopneumopatia cronica ostruttiva ha fornito il razionale per estenderne l'uso. Tuttavia in quest'ultima l'infiammazione non è soppressa dagli steroidi inalatori e neppure da quelli orali, anche ad alte dosi (6). Ciò può essere dovuto al diverso modello infiammatorio presente nelle due condizioni (vedi il riquadro a sinistra). Infatti solo un paziente su dieci affetto da broncopenumopatia cronica ostruttiva stabile ha un certo miglioramento sintomatico e obiettivo (miglioramento del FEV1) con una terapia steroidea orale. E' probabile che questi pazienti abbiano un'asma concomitante, dato che entrambe la malattie sono molto comuni.
Prima di accettare un trattamento streroideo orale cronico dovrebbe essere documentato, in fase di stabilità clinica, un miglioramento del FEV1 di almeno 300 - 400 mL dopo un mese di tale terapia, e dovrebbe essere documentata l'impossibilità di mantenere tale miglioramento con la sola terapia steroidea inalatoria.
Una metanalisi dello scorso anno (7) suggerisce che due anni di terapia steroidea inalatoria riducono il declino del FEV1, ma tre recenti studi più ampi smentiscono questi risultati (8, 9, 10). Budesonide o fluticasone inalatori per tre anni non hanno ridotto il declino di questo parametro.
Molti autori ritengono pertanto che gli steroidi inalatori non debbano essere usati nella terapia cronica di questa patologia respiratoria anche perché, come già detto, i mediatori della flogosi sono differenti. La terapia dovrebbe essere riservata solo al 10 per cento dei pazienti in cui sia stata dimostrata l'utilità (aumento del FEV1 di 300 - 400 mL) dopo tre mesi di terapia (11).
Altri autori argomentano invece che è stata dimostrata una riduzione del numero di riacutizzazioni in pazienti bronchitici cronici ostruttivi in terapia steroidea inalatoria cronica, e le riacutizzazioni incidono più della caduta del FEV1 sulla sensazione soggettiva di benessere del paziente (6). Inoltre spesso è molto difficile riconoscere con precisione quel 10 per cento dei pazienti nei quali la terapia è concordemente utile, sia per la difficoltà di avere a disposizione alcuni mesi privi di riacutizzazione per verificare l'andamento del FEV1, sia per la difficoltà a ottenere dai pazienti spirometrie attendibili, ben riproducibili, che possano documentare piccole modificazioni del parametro in studio. Di conseguenza lo steroide inalatorio dovrebbe essere consigliato a tutti. Il discorso si complica ulteriormente se si considerano i potenziali effetti collaterali, che sono segnalati anche per le terapie inalatorie croniche e non solo per quelle orali, anche se di entità non ben definita; metabolismo osseo, inibizione dell'asse ipotalamo ipofisario, cataratta, danni cutanei (12).
Circa l'utilità invece di beta due stimolanti e anticolinergici inalatori, la letteratura è univocamente concorde, allo scopo di ridurre i sintomi. L'unica difficoltà è rappresentata dall'ipratropio bromuro, che per dare risultati utili dovrebbe essere assunto quattro volte il giorno. In futuro potrà essere sostituito dal tiotropium che richiede una sola inalazione die. In Italia predomina ampiamente l'uso dei beta due stimolanti rispetto agli anticolinergici. In letteratura è dimostrata l'attività di entrambi i principi attivi, con risultati sostanzialmente sovrapponibili, effetti collaterali forse minori con gli anticolinergici, e risultati migliori quando sono utilizzati contemporaneamente.

Non solo batteri
"Spesso ha tosse produttiva, che a volte (secondo le caratteristiche delle secrezioni) mi obbliga a prescrivere antibiotici"
E' convinzione comune che le riacutizzazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva siano da correlare a infezioni batteriche. Tuttavia è sempre più chiaro che molte riacutizzazioni sono di origine virale oppure anche di origine non infettiva; di conseguenza gli antibiotici non sono sempre necessari (13). Una metanalisi dei trial controllati di terapia antibiotica nelle riacutizzazioni ha mostrato solo un piccolo beneficio a favore del trattamento (14). A lato è riportata, suddivisa in 14 punti, una sintesi di tutte le misure, farmacologiche e non, che si possono adottare con i pazienti come Giovanni.

Aiutare il respiro senza sopprimerlo

Gli oppioidi sono da sempre usati come soppressori della tosse; una decina di anni fa è stato poi notato che la secrezione bronchiale di muco indotta da neuromediatori, veniva completamente inibita in vitro dalla morfina solfato (15). Questa osservazione sembrava aprire la strada a un nuovo utilizzo degli oppioidi nella malattia cronica broncostruttiva e nell'asma, dove era precedentemente controindicato, per le note proprietà di questi principi attivi di indurre depressione dei centri del respiro. La morfina può alleviare alcune forme di dispnea, particolarmente quelle dovute a insufficienza ventricolare sinistra, edema polmonare e tumori maligni del torace: la causa della difficoltà respiratoria deve essere accertata prima della somministrazione di oppioidi, che deve essere comunque soggetta a estrema cautela nelle forme ostruttive. Sono stati anche valutati tentativi di terapia inalatoria con morfina nebulizzata, che hanno dato esiti contraddittori (16, 17). (s. p.)

Bibliografia (torna indietro)

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• 2) Jantz MA et al.. State of the art: corticosteroids in acute respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1079.
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• 12) Mc Evoy CE et al. Adverse effects ofcorticosteroid therapy for COPD. Chest 1997; 111: 732.
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• 17) Beauford W et al. Effects of nebulised morphine sulfate on the exercise tolerance of the ventilatory COPD patient. Chest 1993; 104: 175.

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