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Come difendersi da spore e paura

Giuliana Gerardo - Occhio Clinico (Torino)

Il timore del carbonchio mette il medico di fronte a dubbi sui pericoli reali e richieste di rassicurazione

Anthrax, bioterrorism and patient information
Occhio Clinico 2001; 10: 32
Key Words
Anthrax; Bioterrorism
Summary
Fear of anthrax is likely to affect family doctors’ daily routine: apart from facing the usual winter flu epidemic, they will also have to deal with patients’ concern about the threat posed by the bacillus.There are three kinds of anthrax: cutaneous – self-limiting in 90 per cent of cases – gastrointestinal and inhalational. When pulmonary infection occurs, mortality can be as high as 100 per cent. The knowledge of the clinical features and the appropriate drugs for prophylaxis and therapy is essential.

Quest’anno, l’epidemia influenzale potrebbe manifestarsi, in una percentuale non trascurabile di pazienti, con un sintomo nuovo e imprevisto: la paura dell’antrace. Le notizie offerte dai massa media sul rischio di un attacco bioterroristico con spore di antrace, generalmente rassicuranti, potrebbero infatti non essere percepite correttamente. Non si può quindi escludere che tale allarme si traduca, in coincidenza con l’epidemia di influenza, nella richiesta da parte dei pazienti di visite domiciliari urgenti, esami specialistici e trattamenti antibiotici preventivi. Spetta al medico di famiglia distinguere la figura dallo sfondo, rassicurando i propri assistiti con informazioni semplici e certe.

Il pericolo è reale?
La prospettiva di una guerra biologica che utilizzi carbonchio, realistica o no, è comunque agghiacciante (1, 2). Il carbonchio rientra nella Categoria A (alta priorità) della Critical Agents List dei Centers for Disease Control, dove sono inclusi i microrganismi facilmente disseminabili, responsabili di una mortalità alta e di gravi conseguenze sanitarie, ma capaci anche di indurre reazioni di panico nella popolazione e che, per questo, devono essere affrontati con specifici interventi preventivi di sanità pubblica. Tra le armi biologiche, l’antrace è probabilmente la minaccia maggiore poiché di semplice preparazione, di lunga durata e facilmente disseminabile attraverso canali diversi, compresa, com’è noto, la posta (3). Una quantità pari a 50 kg di spore di antrace, diffusa da un aereo su una popolazione di cinque milioni di persone, potrebbe causare 250.000 casi di malattia (4).

Tabella 1. Da non confondere

Sintomi e segni Antrace
polmonare
(10 casi) %
Influenza
(confermata da laboratorio) %
Malattia da altre
cause simile all'influenza %
temperatura alta

febbre o brividi 

stanchezza / malessere 

tosse (lieve o non produttiva)

dispnea

fastidio toracico o dolore toracico pleurico

cefalea

mialgie  

mal di gola   

rinorrea   

nausea o vomito   

dolore addominale   

70

100

100

90

80

60 

50 

50 

20

10

80

30

68-77

83-90

75-94

84-93

6

35 

84-91

67-94

64-84

79

12

22

40-73

75-89

62-94

72-80

6

23

74-89

73-94

64-84

68

12

22

Occhio alla clinica
Diventa quindi importante che il medico di famiglia, primo interlocutore della popolazione, sia in possesso di tutte le informazioni sui rischi reali di un’esposizione e sia in grado di riconoscere la clinica delle diverse forme di infezione. Nel riquadro sono riportate le caratteristiche principali del Bacillus anthracis e la descrizione della diffusione sistemica dell’infezione, tipica della forma inalatoria e ingestiva. L’antrace cutaneo, verificatosi nei recenti attacchi terroristici, tende a risolversi spontaneamente ed evolve in malattia sistemica solo nel 10 per cento dei casi. La lesione primaria, una papula non dolorosa ma pruriginosa, compare nelle regioni più esposte (capo, collo, estremità) da tre a cinque giorni dopo il contatto. Inizialmente ha un aspetto aspecifico e va differenziata da altre lesioni simili con linfoadenopatia regionale(per esempio la linfoadenite stafilococcica). In 24-36 ore la papula si trasforma però nella lesione caratteristica: una vescicola che va incontro a necrosi centrale, lasciando una tipica escara nera circondata da edema e da vescicole purpuree.

Il batterio e le sue armi
Il Bacillus anthracis (dal greco antrax, carbone, per il colore della lesione cutanea) è un batterio gram positivo sporigeno. Risiede nel terreno, in forma di endospore resistenti a diversi agenti fisici e chimici, che possono rimanere inattive per decenni. Nell’uomo la malattia naturale è rara. La forma più frequente è quella cutanea, che viene contratta in genere dagli allevatori in seguito al contatto con animali infetti o i loro prodotti biologici. Il contagio per via inalatoria e per ingestione è più raro, ma caratterizzato da mortalità alta. A seconda della sede di penetrazione delle spore, il sito primario di localizzazione è il tessuto sottocutaneo, la mucosa gastrointestinale o gli alveoli polmonari. Fagocitate dai macrofagi, le endospore diventano forme vegetative e, rilasciate dalle cellule, si moltiplicano nel sistema linfatico ed entrano in circolo in concentrazioni di 107-108 microrganismi per millilitro di sangue. Ne deriva una setticemia massiva, associata a uno stato di tossiemia per il rilascio di diversi fattori di virulenza: in particolare, due esotossine che inducono rispettivamente uno squilibrio nell’omeostasi dei fluidi e quindi un edema massivo e il rilascio da parte dei macrofagi di intermedi reattivi dell’ossigeno e di citochine proinfiammatorie. Inoltre, inibiscono la risposta immunitaria specifica. L’infezione sistemica porta a morte per setticemia, tossiemia o complicanze polmonari, da uno a sette giorni dopo l’esposizione (5).

Il carbonchio da ingestione ha una mortalità variabile, che può raggiungere l’80-90 per cento dei casi. La forma più grave è quella gastroenterica, che si manifesta due-cinque giorni dopo l’ingestione di prodotti animali contaminati da endospore con una linfoadenite mesenterica, ulcerazioni, edema e necrosi della mucosa. Il quadro clinico è tipico dell’addome acuto, con febbre, dolore addominale diffuso, ematemesi e diarrea sanguinolenta, ascite e shock per perdita di sangue e squilibrio idroelettrolitico. La morte sopravviene per perforazione intestinale o per tossiemia; se il paziente sopravvive, la sintomatologia regredisce in 10-14 giorni. La forma orofaringea è meno frequente e ha una prognosi più favorevole.
L’antrace polmonare ha la mortalità più alta (fino al 100 per cento dei casi), ed è la forma più probabile in un ipotetico scenario bioterroristico. Infatti le dimensioni delle spore (1-2 micron di diametro) sono ottimali per l’inalazione e la deposizione negli alveoli. A dispetto della prima localizzazione, il quadro non è quello di una vera polmonite poiché le spore, una volta fagocitate dai macrofagi alveolari, sono trasportate nel mediastino e nei linfonodi peribronchiali. Qui germinano e si moltiplicano, causando una mediastinite e una linfoadenite, e di conseguenza un edema polmonare, e in un secondo momento vanno incontro a diffusione ematica. In alcuni casi, si verifica un coinvolgimento meningeo.
Il periodo di incubazione è in media di 10 giorni, ma può protrarsi fino a sei settimane. L’evoluzione è il più delle volte rapidamente fatale, anche quando venga instaurata una terapia antibiotica aggressiva contro il batterio (5).

Infezione multiforme
  • antrace cutaneo
    - 10 % sistemica 90 % autolimitante
    - incubazione 3-5 giorni
    - papula, in 24-36 ore vescicola
    - evoluzione in escara nera circondata da edema e vescicole purpuree
  • antrace gastroenterico
    - mortalità 80-90 %
    - incubazione 2-5 giorni
    - addome acuto
    - scomparsa dei sintomi in 10-14 giorni o morte per perforazione intestinale o per tossiemia
  • antrace polmonare
    - mortalità fino al 100 %
    - incubazione 10 giorni-6 settimane
    - mediastinite emorragica e linfoadenite emorragica peribronchiale
    - morte, spesso nonostante la terapia antibiotica

Il sospetto non sia tardivo
I sintomi iniziali dell’antrace da inalazione sono aspecifici, similinfluenzali (vedi la tabella 1) (6) o sovrapponibili a quelli di polmoniti atipiche da altre cause (3, 5). Febbre, tosse non produttiva, mialgie, malessere generale costituiscono il quadro d’esordio; è da rilevare che i casi recentemente descritti non hanno presentato rinite né escreato purulento (7). Tuttavia, in poche ore, il quadro evolve verso l’insufficienza respiratoria. Precocemente, alla radiografia del torace si osserva un caratteristico allargamento del mediastino (segno di mediastinite emorragica) e un versamento pleurico. Entro uno-tre giorni la malattia assume un decorso fulminante con dispnea e tosse stridula. La prognosi può essere influenzata dalla precocità del trattamento, che, di fronte a un rischio presunto di esposizione, deve essere iniziato prima dell’esordio dei sintomi. Va detto però, che la malattia non ha un andamento epidemico, come l’influenza, e non si trasmette per contagio interumano.
Il Bacillus anthracis può essere isolato dalle lesioni cutanee, dall’espettorato, dalle feci, dal liquor e dal sangue. Nell’emocoltura la crescita batterica avviene in 6-24 ore. La diagnosi presuntiva si basa sulla morfologia delle colonie e sui test biochimici.
La conferma sierologica deriva dal riscontro degli anticorpi specifici, il cui titolo aumenta in circa due settimane, mentre la dimostrazione delle esotossine nel sangue ha un valore puramente epidemiologico. Grazie alla PCR in tempo reale, l’identificazione del batterio nei vari campioni è ora eseguibile in meno di un’ora e l’identificazione di sequenze specifiche conservate è molto sensibile (5, 8).

Strategie per il contrattacco
Sul versante della prevenzione, è bene sapere che esiste, anche se non in Italia, un vaccino a uso umano, vivo e attenuato. Viene somministrato per via sottocutanea in sei dosi (all’inizio, dopo 2 e 4 settimane, e dopo 6, 12 e 18 mesi) seguite da un richiamo annuale ed è riservato a soggetti ad alto rischio (lavoratori dell’industria zootecnica in aree endemiche, tecnici di laboratorio, militari impegnati in operazioni a rischio). Il trattamento vaccinale è efficace soltanto se effettuato almeno 18 mesi prima dell’esposizione (9).

Tabella 2. Cosa dice il Ministero della sanità
  Adulti Bambini e donne in allattamento
Profilassi
(per fondato sospetto d’esposizione)
ciprofloxacina 500 mg  2 volte il dì per os per 60 giorni oppure doxiciclina100 mg 2 volte il dì per os amoxicillina 500 mg 3 volte il dì per os per 60 giorni oppure ciprofloxacina 20-30 mg/kg in 2 somministrazioni per os (max 1 g il dì) per 60 giorni oppure doxiciclina 5 mg/kg in 2 somministrazioni per os
Terapia ciprofloxacina 400 mg ev ogni 12 ore oppure penicillina G 4 milioni U ev ogni 4 ore in alternativa: gentamicina,  eritromicina o altri macrolidi,  cloramfenicolo, tetracicline,  streptomicina in associazione con penicillina ciprofloxacina 20-30mg/kg il dì ev in 2 somministrazioni (max 1 g) oppure penicillina G 50.000 U ogni 6 ore se < 12 anni, 4 milioni U se > 12 anni

Quanto alla terapia antibiotica, di cui tanto hanno parlato in questo periodo i mass media, il Ministero della salute ha pubblicato le linee guida per la chemioprevenzione e il trattamento dell’antrace usato a scopo terroristico, in accordo con le indicazioni delle autorità sanitarie degli altri paesi e con la letteratura internazionale (vedi la tabella 2) (10). Sebbene tra le diverse fonti vi siano lievi differenze di impostazione in merito ai dosaggi, alla scelta degli antibiotici, ciprofloxacina esclusa, e alla durata della terapia, il consenso è generale su alcuni aspetti fondamentali. Ciprofloxacina e doxiciclina sono i trattamenti di prima linea nella chemioprofilassi per via orale, in considerazione del fatto che negli attacchi terroristici possono essere diffusi ceppi resistenti alla penicillina. La durata del trattamento, anche in via preventiva, non deve essere inferiore a 60 giorni, affinché tutte le spore siano distrutte.
Rispetto a quelle del Ministero della salute, le linee guida dei Centers for Disease Control raccomandano che i pazienti con antrace gastrointestinale, orofaringeo e inalatorio siano trattati inizialmente con ciprofloxacina per via endovenosa o doxiciclina in associazione con almeno altri due antibiotici (11). Se il quadro clinico evolve favorevolmente, il regime farmacologico può essere semplificato. Per limitare i fenomeni di resistenza, si raccomanda la doxiciclina, quando indicata, al posto della ciprofloxacina. L’Agence française de sécurité sanitaire des products de santé, distingue due tipi di intervento rispettivamente per i soggetti esposti che richiedono una profilassi e quelli sintomatici che possono essere curati per via orale e per i pazienti sintomatici da trattare per via parenterale (12, 13). L’assunzione preventiva di antibiotici è un approccio inutile e possibilmente dannoso, che può favorire l’emergere di resistenze batteriche (vedi la tabella 3). L’unico motivo per iniziare una chemioterapia è il fondato sospetto di esposizione.

Tabella 3. Blandire o curare il bersaglio allarmato
  • epidemia influenzale in corso; altri malati 
    in casa (il carbonchio non è contagioso);  anamnesi negativa per  esposizione al batterio dell’antrace
  • rassicurare sul fatto che il quadro epidemiologico suggerisce una comune infezione delle vie aeree. Convincere il paziente che utilizzare gli antibiotici in assenza di esposizione al batterio è inutile e dannoso perché favorisce la comparsa di resistenze
  • possibile rischio di esposizione all’antrace per via inalatoria
  • rx torace per rilievo mediastinite e versamento pleurico
  • trattamento ev con ciprofloxacina o doxicilina° più altri due antibiotici
  • trattamento di supporto al bisogno (intubazione, tracheotomia, supporto ventilatorio, sostegno cardiovascolare)
  • identificazione della fonte di contagio, antibiogramma ed eventuale correzione della terapia 
  • se l’evoluzione è favorevole, va semplificato il regime terapeutico
  • identificazione e isolamento batterio su fluidi biologici più PCR in tempo reale con coltura, ELISA
  • disinfezione continua di secrezioni, fluidi biologici e materiali contaminati; non serve l’isolamento 
  • misure nei confronti degli esposti: chemioprofilassi per 60 giorni
° secondo le indicazioni dei CDC si privilegiano questi farmaci per il rischio di batteri resistenti


Bibliografia

  1. Khan AS et al. Public health preparedness for biological terrorism in the USA. Lancet 2001; 356: 1179.
  2. McCarthy M. Anthrax in USA-deadly but treatable. The Lancet 2001; 358: 1520.
  3. CDC. Update: investigation of anthrax associated with intentional exposure and interim public health guidelines. MMWR 2001; 50: 889.
  4. Ala’Aldeen D. Risk of deliberately induced anthrax outbreak. Lancet 2001; 358: 1387.
  5. Dixon TC et al. Anthrax. N Eng J Med 1999; 341: 815.
  6. CDC Anthrax investigation updates and new information. MMWR 2001 (november); 50 (44)
  7. The Lancet. Bioterrorism: safeguarding the public’s health. Lancet 2001; 358: 1283.
  8. Socità italiana di medicina generale. Vedi anche: www.simg.it
  9. Inglesby TV et al. Anthrax as a biological weapon: medical and public health management. JAMA 1999; 281: 1735.
  10. Ministero della salute. Vedi anche: www.sanita.it
  11. Centers for Disease Control. Vedi anche: www.cdc.gov
  12. Direction génerale de la santé. Charbon. La revue du praticien; 2001; 551: 1838.
  13. Agence française de securité sanitaire des products de santé . Vedi anche: http://afssaps.sante.fr/

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