INIBITORI DELLA COX 2

EPIDEMIOLOGIA
CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE
EFFETTI INDESIDERATI
CONCLUSIONI
Bibliografia

EPIDEMIOLOGIA I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono in assoluto i più prescritti dal medico di medicina generale. In una recente ricerca italiana il 15 per cento dei pazienti intervistati in un ambulatorio di medicina generale ne aveva consumato almeno una dose nei sette giorni precedenti, prevalentemente per osteoartrosi o per altri dolori muscoloscheletrici (1).
Sfortunatamente, vista la loro diffusione e la loro utilità, i FANS sono anche tra i farmaci più ricchi di effetti collaterali, in particolare allergie, tossicità gastrica e renale.
La gastrolesività è l'effetto collaterale che più spesso limita il loro uso: la tabella 1 ne offre una stima indicativa, basata sui risultati di alcuni studi epidemiologici e clinici. I dati offerti in modo indifferenziato non rispecchiano però la diversa tossicità delle varie molecole, che è emersa in modo sempre più preciso negli ultimi anni e che viene riassunta nella seconda colonna della tabella 2.
Indipendentemente dalle strategie messe in atto per ridurre le complicanze gastroenteriche nella clinica (come, per esempio, l'uso dei farmaci meno lesivi o l'associazione di gastroprotettori di diversa efficacia e tollerabilità quali ranitidina e misoprostol), queste differenze sono rimaste inspiegate fino ad alcuni anni orsono.

CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE Una serie di articoli comparsi in letteratura nel 1993 e nel 1994 hanno dimostrato come la ciclossigenasi, l'enzima che è il bersaglio principale dell'azione dei FANS, sia in realtà presente nei tessuti in due forme diverse, chiamate per semplicità Cox 1 e Cox 2. La prima viene prodotta ubiquitariamente ed è importante nella omeostasi cellulare, poiché sintetizza prostaglandine in risposta a stimoli fisiologici (tra queste quelle che proteggono l'integrità della mucosa gastrica). La seconda viene invece prodotta dai macrofagi e da altre cellule solo nei siti di infiammazione, sotto l'azione di citochine e endotossine (2, 3). La diversa selettività dei FANS per questi due enzimi - espressa come rapporto tra le concentrazioni che inibiscono il 50 per cento dell'attività (IC50) di Cox 2 e Cox 1 - è stata considerata come una spiegazione per la diversa tossicità.
Secondo questa linea, la sintesi di agenti antinfiammatori capaci di inibire selettivamente la Cox 2 aprirebbe una terza via alla gastroprotezione, di grande interesse clinico e di mercato.

Tabella 1 - Incidenza di complicanze gastroduodenali durante terapia con FANS*
ulcera gastrica asintomatica ulcera duodenale asintomatica ulcera peptica sintomatica grave sanguinamento morte	8-10/100 3-5/100 1-2/100 0,2-2/1000 0,2-2/10000
*Dati indicativi, riferiti a pazienti in terapia prolungata con FANS (3-6 mesi)

EFFETTI INDESIDERATI I primi risultati della ricerca in questo settore sono stati incoraggianti. Si è infatti verificato che i FANS risultati meno gastrolesivi agli studi epidemiologici sono anche quelli più selettivi per la Cox 2. Questi dati però non devono indurre a conclusioni affrettate. Sulla base delle cifre riportate nella prima colonna della tabella 2, sarebbe per esempio lecito attendersi importanti differenze di gastrolesività tra il naprossene e il piroxicam. La maggiore gastrolesività del piroxicam non è invece neppure comparabile ai tre ordini di grandezza che separano l'attività sulla Cox 2 delle due molecole. In modo analogo il nabumetone, che non causa lesioni gastroenteriche negli animali di laboratorio e che ha un ottimo profilo di beneficio-rischio negli studi epidemiologici (4) non ha una selettività particolarmente elevata per la Cox 2, mentre il meloxicam, fortemente selettivo, non si è dimostrato particolarmente sicuro nei primi studi clinici (5). La fisiopatologia degli effetti collaterali gastroenterici dei FANS sembra dunque essere più complessa di quanto anche le scoperte più recenti siano in grado di mostrare. Tra gli elementi che gli esperti invitano a considerare vi sono per esempio la diversa attività sulla fosforilazione ossidativa mitocondriale, l'importanza del ricircolo enteroepatico, la maggiore o minore emivita dei farmaci. La stessa tecnica di laboratorio per la valutazione della selettività per la Cox 2 deve essere ancora standardizzata e molti ritengono che sia quanto meno azzardato confrontare i risultati ottenuti con sistemi diversi tra loro.

Tabella 2 - Rischio relativo di gravi complicazioni gastroenteriche per i diversi FANS (odds ratio) e loro selettività per Cox 2 espressa come rapporto delle IC50 per Cox 1 e Cox 2 (i valori più bassi indicano una maggiore selettività)
FARMACO	Cox2 / Cox 1	Odds ratio
piroxicam aspirina sulindac indometacina ibuprofene diclofenac naprossene nabumetone flosulide	600 155 100 60 15 0,7 0,59 0,14 <0,001	6,4 - 19,1 - 3,6 - 4,2 3,8 - 13,9 2,0 - 2,9 3,3 - 7,9 3,1 - 9,1 - -

CONCLUSIONI L'obiettivo di ridurre le complicanze legate alla gastrolesività dei FANS può essere perseguito con strategie molto diverse tra loro, prima tra le quali una riduzione del consumo di questi farmaci, del loro dosaggio e della durata della terapia. E' utile ricordare (6) che l'uso di un analgesico semplice come il paracetamolo dovrebbe essere ormai considerato di prima scelta per tutti i pazienti che non richiedono un effetto antinfiammatorio (nei casi per esempio di osteoartrosi, cefalea, odontalgia, traumi minori eccetera).
La disponibilità di farmaci selettivi per la Cox 2 apre nuovi interessanti prospettive terapeutiche, ma espone anche i medici al rischio di un grave equivoco. Si potrebbe, infatti, una volta di più, essere indotti a credere che un effetto farmacologico sia sufficiente garanzia di un risultato clinico.
L'esperienza e la ricerca, in questo come in altri campi, ricordano invece che gli effetti biologici dei farmaci devono passare il vaglio degli studi clinici controllati prima di poter essere considerati terapeuticamente significativi. Le conoscenze infatti sono sempre imperfette e, come ieri non si sapeva dell'esistenza di due ciclossigenasi, domani si potrà scoprire un nuovo enzima capace di rovesciare le ipotesi attuali.
E' probabile che si continuerà dunque, almeno per il momento, a prescrivere i FANS senza preoccuparsi più di tanto del loro effetto sulle due ciclossigenasi, prediligendo quelli che i più seri studi clinici ed epidemiologici hanno identificato come i più sicuri ed efficaci.

Nuove immissioni in commercio di farmaci dall'agosto 1996 al gennaio 1997
Alphanine (fattore IX della coagulazione umano altamente purificato) fl 1500 UI + fl solv 10 ml + siringa siringa doppio scomparto 500 UI siringa doppio scomparto 1000 UI	classe A con nota 37	dal 27.11.96
Angizem 200 (diltiazem cloridrato) 200 retard cpr 200 mg	classe A	dal 26.11.96
Cibacen (benazepril cloridrato) 28 cpr bisecabili da 5 mg	classe A	dal 27.12.96
Delsacid (cefonicid bisodico) flacone 1 g + fl solv 2,5 mL im flacone 500 mg + fl solv 2 mL im	classe A con nota 55	dal 03.01.97
Desocol (acido ursodesossicolico) 20 cps 300 mg	classe B	dal 05.01.97
Diladel 200 (diltiazem cloridrato) 200 retard 36 cps 200 mg	classe A	dal 26.11.96
Eolus (formoterolo fumarato) 30 cps di polvere inalatoria da 12 microg + 1 inalatore	classe A	dal 20.01.97
Epoxitin 1000 (epoetina alfa) flacone da 0,5 mL 1000 UI	classe A con nota 12	dal 22.11.96
Flexen (ketoprofene) 30 cps retard da 200 mg	classe A con nota 66	dal 10.12.96
Flurizic (fluritromicina etilsuccinato) 8 cpr 375 mg	classe A	dal 04.01.97
Foradil (formoterolo fumarato) 30 cps polvere inalatoria da 12 microg + 1 inalatore	classe A	dal 20.01.97
Globuren 1000 (epoetina alfa) 1 flacone da 0,5 mL 1000 UI	classe A con nota 12	dal 11.11.96
Isoclar (eparina sodica) 10 fl da 5000 Ul	classe A	dal 19.01.97
Mononine (fattore IX della coagulazione) fl da 250 UI + solv 2,5 mL fl da 500 UI + solv 5 mL fl da 1000 UI + solv 10 mL	classe A con nota 37	dal 4.11.96
Niven (nicardipina cloridrato) 30 cpr a cessione regolata da 40 mg	classe A	dal 30.12.96
Oreolox (cefpodoxima proxetile) 12 cpr 100 mg	classe A	dal 17.12.96
Prexan (naprossene) 20 buste 500 mg	classe A	dal 25.12.96
Raniben (ranitidina cloridrato) sciroppo 200 mL	classe A	dal 31.01.97
Ranidil (ranitidina cloridrato) sciroppo 200 mL	classe A	dal 31.01.97
Reoflus (eparina calcica) 10 fl 0,2 mL 5000 UI 10 fl 0,5 mL 12500 UI	classe A	dal 19.01.97
Retrovir (zidovudina) 42 cpr 200 mg 28 cpr 300 mg	classe A con nota 37	dal 04.11.96
Rinovagos (ipratropio bromuro) flacone 200 spruzzi	classe B	dal 27.01.97
Roferon A 6 (interferone alfa 2a) flacone sol iniettabile 6.000.000 UI	classe A con nota 32	dal 27.01.97
Sucrager (sucralfato) flacone 200 mL sospensione per os al 20%	classe A	dal 27.11.96
Tensanil (benazepril cloridrato) 28 cpr bisecabili 5 mg	classe A	dal 01.01.97
Tildiem 200 (diltiazem cloridrato) 200 retard 36 cpr 200 mg	classe A	dal 26.11.96
Ulcex (ranitidina cloridrato) sciroppo 200 ml	classe A	dal 31.01.97
Ursogarant (acido ursodesossicolico) 20 cpr 240 mg 20 cpr 480 mg	classe B	dal 27.11.96
Voltamicin (diclofenac sodico + gentamicina) flacone sol oftalmica 5 mL	classe B	dal 23.12.96
Wellferon 5 MU (interferone umano, linfoblastoide) flaconcino 1 mL sol iniettabile 5 MU	classe A	dal 13.01.97
Zantac (ranitidina cloridrato) sciroppo 200 mL	classe A	dal 29.01.97
Zinadril (benazepril cloridrato) 28 cpr bisecabili 5 mg	classe A	dal 16.12.96

Bibliografia:
1) Parma E et al. Uso delle benzodiazepine nella popolazione generale italiana. Ricerca & Pratica 1995; 11: 229.
2) Mitchell JA et al. Selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxigenase. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 11693.
3) Laneuville O et al. Differential inhibition of human prostaglandin endoperoxide H synthetase-1 and -2 by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Pharmacol Exp Ther 1994; 271: 927.
4) Eversmeyer W et al. Safety experience with nabumetone versus naproxen, ibuprofen and piroxicam in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am Med J 1993; 95 (suppl 2A):10-18.
5) Hayllar J et al. Cox-2 inhibitors, and the gut (letter). Lancet 1995; 346: 1629.
6) Rational use of NSAIDS for musculoskeletal disorders. DTB 1994; 32: 9.

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