EBM - aprile 2000

Valutare i benefici alla luce delle prove

Ormoni in età avanzata

La signora Simonetta S., di 68 anni, è mia paziente da pochi mesi e non frequenta spesso lo studio. Di lei so che da giovane ha avuto qualche disturbo depressivo (almeno così io ho interpretato), che è in pensione ma desiderosa di intraprendere una qualche attività lavorativa, e che è interessata alla medicina orientale e a alle pratiche di meditazione, che ritiene utili per la propria salute. Viene a trovarmi per la questione dell'osteoporosi. Vuole saperne di più, ma alla fine, dopo una lunga chiacchierata, mi chiede esplicitamente di riprendere quegli ormoni che da giovane, in periodo premenopausale, aveva usato con molto successo. Si sentiva bene, non era mai stanca, era di ottimo umore. Io mi sono trovata ad acconsentire alla richiesta, previa esecuzione di una mammografia e di una visita ginecologica perché ritengo che la terapia sostitutiva ormonale abbia un suo razionale di impiego anche nelle donne anziane.

Marina Bosisio - medicina generale (Monza) Volendo fare una scelta terapeutica che sia basata sulla medicina delle prove, la domanda da porsi nel caso sopra riportato è: quali informazioni dà la letteratura sull'impiego della terapia estrogenica nelle donne anziane? La prima fonte di informazione è stata un articolo apparso sulla rivista Ricerca e Pratica (1998; 14: 81) . Si tratta di un'ampia revisione della letteratura sull'impiego della terapia estrogenica ed estroprogestinica, sulla sua efficacia nella prevenzione della malattia cardiovascolare e dell'osteoporosi e i suoi rischi nei confronti del carcinoma mammario e dell'endometrio. La seconda fonte è stata Medline, cui si è avuto accesso tramite Internet (vedi Occhio Clinico 2000; 2: 41). LA DEPRESSIONE Parole chiave La prima parola chiave inserita nella ricerca bibliografica è stata «hormon replacement therapy» e, attraverso il Mesh Meta Terms è stato selezionato il sinonimo «oestrogen replacement therapy». Queste parole chiave sono state mantenute in ogni passaggio mentre sono cambiati di volta in volta i termini con cui sono state incrociate. Si è inizialmente focalizzata l'attenzione sui benefici della terapia estrogenica nel correggere i disturbi legati al tono dell'umore, visto che questi erano lamentati dalla paziente. Si sono scelte come seconde parole chiave «depressive disorders» «mood disorders», «dementia». Visto che la paziente è anziana sono stati selezionati solo gli articoli in cui si parlasse di donne con età superiore ai 65 anni. Inizialmente la richiesta si limitava a studi effettuati con la metodologia del trial clinico controllato. Poi è stata ampliata anche a review, trial non controllati, metanalisi e così via. Risultato Sono stati trovati sette trial clinici controllati sulla demenza (Psychoneurology 1999; 24: 657; Neurology 1998; 50: 1141; Neurology 1998; 50: 996; Neurology 1996; 46: 1580; Psyconeuroendocr 1996; 21: 421;. Am J Otol 1995; 16: 470; J Neuropsich Clin Neurosci 1995; 7: 334.), e uno sulla depressione (Am J Geriat Psychiatry 1997; 5: 97). In quest'ultimo lavoro oltre alla terapia estrogenica veniva impiegata anche la fluoxetina. La durata dello studio è stata di sole sei settimane. La terapia combinata di estrogeni e fluoxetina dava i risultati migliori. Con la richiesta ampliata si sono invece identificati cinque articoli sui disturbi dell'umore (Am J Geriat Psychiatry 1997; 5: 97; Menopause 1999; 6: 71; Harv Rev Psychiatry 1994; 1: 353; Am J Geriatr. Psychiatry 1997; 5: 179; Br J Psychiatry 1995; 167: 163). Questi descrivono un trend positivo per l'utilizzo degli estrogeni, che potrebbero agire interferendo con l'attività serotoninergica o di altri neurotrasmettitori con effetto antidepressivo. Gli studi su cui si basano le review sono tutti di tipo caso-controllo, con i limiti di selezione del campione e mancanza di controllo su altre variabili che potrebbero sovrastimare l'effetto degli estrogeni. L'OSTEOPOROSI Parole chiave La seconda parte della ricerca si è focalizzata sulla prevenzione delle fratture. Mantenendo fissi i criteri precedenti si è incrociata la solita parola chiave con «bone fractures», «spine fractures», «hip fractures». Risultato Al riguardo la letteratura fa riferimento alla terapia sostitutiva ormonale iniziata soprattutto in epoca peri o immediatamente postmenopausale. Si tratta quasi sempre di studi epidemiologici caso-controllo, che utilizzano dosi e tipo di estrogeni diversi, oltre che vie di somministrazione differenti. Da questi si desume che gli estrogeni hanno un effetto protettivo sulle fratture (RR 0,75 con IC 0,68-0,84). L'assunzione deve essere continuata per molti anni, in quanto dopo la sospensione ricomincia la perdita di massa ossea che velocemente ritorna ai valori di chi non ha mai assunto estrogeni (Ricerca e Pratica 1998; 14: 81.). In altri cinque trial clinici controllati oltre agli estrogeni vengono impiegati i bifosfonati e il nandrolone (J Clin End Met 1999; 84: 3076; Am J Med 1998; 104: 219; Lancet 1997; 350: 550; J Bone Min Res 1995; 10: 1303; J Bone Min Res 1994; 9: 277). Uno studio recente (in doppio cieco con placebo, Int Med 1999; 130: 897) ha valutato l'effetto della terapia estroprogestinica (a basse dosi, 0,3 mg di estrogeno equino e 2,5 mg al giorno di medrossiprogesterone) su una popolazione di 128 donne di oltre 65 anni con scarsa massa ossea. L'end point era la variazione di massa ossea (e non la frequenza delle fratture). Si dimostra che anche le basse dosi sono in grado di aumentare la massa ossea total body e del polso (e non invece della colonna vertebrale e dell'anca). Il periodo di osservazione è stato di 3,5 anni senza effetti collaterali importanti. Alle donne che riferivano una ridotta assunzione di calcio veniva fornito un supplemento di calcio e vitamina D. Uno studio caso-controllo valuta invece l'influenza degli estrogeni (tenendo conto dell'anno di età di menopausa, dell'anno di inizio della terapia estrogenica, della durata della stessa, del tipo di ormone, dell'eventuale associazione con progestinici e della via di somministrazione) sulla frattura d'anca. L'analisi di tutte queste variabili fa affermare agli autori che la terapia può essere iniziata anche dopo molti anni dalla menopausa, che l'effetto protettivo aumenta con la durata di assunzione e che l'aggiunta del progestinico sembra aumentare la protezione. Dopo cinque anni dalla sospensione l'effetto è nullo. La via di somministrazione è ininfluente (BMJ 1998; 316: 1858). IL CUORE Parole chiave Tra i possibili e ancora dibattuti vantaggi della terapia estrogenica c'è la prevenzione degli eventi cardiovascolari. Visto che la review di Ricerca e Pratica considerava studi pubblicati sino al 1997, chi scrive ha ristretto la ricerca al 1998 e 1999. Incrociando «oestrogen therapy» con «cardiovascular disease» e «coronary disease» si trovano 11 trial clinici controllati poco utili per la paziente in esame. Infatti si riferiscono a donne con coronaropatia (prevenzione secondaria) e analizzano l'effetto degli estrogeni su parametri poco interessanti dal punto di vista clinico. Ampliando la ricerca a tutti i tipi di studi si individua uno studio pubblicato su Lancet (1998; 352: 1965). Risultato La ricerca di Lancet valuta la morbilità e la mortalità per problemi cardiovascolari e neoplastici (mammella, endometrio) in una popolazione di 7.944 donne sottoposte a screening mammografico. Di queste, un gruppo assume estrogeni. Sono stati calcolati i rischi relativi per mortalità cardiovascolare, per infarto miocardico, per malattia coronarica, per stroke e per insufficienza cardiaca improvvisa che depongono per un effetto favorevole sulla morte cardiaca improvvisa e sulla mortalità cardiovascolare, ma non sulla morbilità. I lavori precedenti, sempre osservazionali, che si rifanno alle popolazioni di Framingham e del Nurse' Health study, hanno invece dimostrato un effetto protettivo sull'incidenza della malattia cardiaca e soprattutto sulla mortalità cardiaca (riduzione del 35 per cento), effetto che però scompare dopo cinque anni dalla sospensione (N Engl J Med 1991; 325: 756; N Engl J Med 1996; 335: 453; N Engl J Med 1997; 336: 1769). Gli studi epidemiologici non hanno la forza dei trial clinici controllati e pertanto il rapporto causa effetto non è ben documentato. I RISCHI Le informazione sul rischio di cancro provengono da studi osservazionali. Il Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer ha raccolto e analizzato la storia di più di 160.000 donne, desunta da 51 studi epidemiologici, delle quali 52.705 con cancro al seno e 108.411 senza (Lancet 1997; 350: 1047). Dall'analisi risulta che esiste un eccesso di rischio (intorno al 35 per cento) nelle donne che assumono estrogeni per più di cinque anni, che il rischio scompare dopo cinque anni dalla sospensione del trattamento, che è correlato alla durata ed è più evidente nelle donne magre. Non si sa se l'assunzione di ormoni aumenta la mortalità per neoplasia mammaria. La maggior parte delle donne compresa in questa analisi assume solo estrogeni. Solo il 12 per cento assume la terapia combinata. Attualmente le donne, se non isterectomizzate, assumono la terapia combinata e pertanto saranno necessari alcuni anni per valutare gli effetti della cura. In un altro studio osservazionale prospettico (Lancet 1998; 352: 1965) non si è dimostrato alcun aumento di rischio. Il campione è di 7.944 donne di età superiore ai 64 anni, seguite per 6 anni, con un programma di screening mammografico ogni due anni. Tra queste, in un gruppo che assume estrogeni da molti anni (media 8 anni) per lo più senza progestinici, si è dimostrato un aumento di tumore dell'endometrio. Però circa 1.500 donne sono state perse durante lo studio e 405 sono morte. Anche gli estrogeni a basse dosi per via orale (e non vaginale) aumentano il rischio relativo di carcinoma endometriale (Lancet 1999; 353: 1824). Un recente studio caso controllo poi solleva dubbi sulla maggiore sicurezza dell'associazione (Lancet 1997; 349: 458). CONCLUSIONI Alla paziente occorre dare una risposta fatta di informazioni, di condivisione di dubbi e di certezze, garantendo un monitoraggio scrupoloso. Per quanto riguarda la depressione, la scelta di assumere gli ormoni a tale scopo andrà discussa e condivisa alla luce della scarsità dei dati disponibili. Esistono invece, a parere di chi scrive, ragioni forti a favore dell'impiego del farmaco nelle donne anziane dato il maggiore rischio di osteoporosi e di caduta, il trend positivo sulla malattia cardiovascolare e la possibilità di assunzione per cinque anni abbastanza sicura. La signora Simonetta arriverà così a 73 anni in attesa di ulteriori informazioni. Per quanto riguarda i rischi, invece, bisogna attendere i dati desunti da studi su donne che assumono sia estrogeni sia progestinici. E NELLA PRATICA? La ricerca di informazioni è risultata particolarmente impegnativa in termini di tempo. Chi scrive ha impiegato almeno otto ore ad affinare la propria tecnica di ricerca tramite Medline. Inoltre parte del tempo è stata risparmiata dall'avere a disposizione la review di Ricerca e Pratica che ha permesso di reperire in casa gran parte della letteratura, essendo abbonata al New England Journal of Medicine, Lancet e BMJ. Attraverso Internet è possibile recuperare altre riviste, come Annals of Internal Medicine e JAMA. La difficoltà sta nel reperire le riviste specialistiche. La presenza degli abstract o della forma full text su Medline permette, a volte, di evitare di recarsi in una sede universitaria. Si ritiene dunque che sia un buon esercizio, ma poco proponibile nella quotidianità.

Ernesto Fumagalli - medicina generale (Milano) La signora Simonetta nel caso sopra riportato pone due richieste esplicite: informazioni sull'osteoporosi; la prescrizione di ormoni per migliorare l'umore e non sentirsi stanca. Traducendo le richieste in termini clinici, si potrebbero formulare i seguenti quesiti: è razionale la prescrizione di terapie ormonali sostitutive in una donna di 68 anni? quali sono i benefici e i rischi attesi? il trattamento migliora l'umore? Può avere un effetto antidepressivo? UN PO' DI METODO Nelle conoscenze di ogni medico ci sono già risposte, tant'è che il medico della signora Simonetta prescrive la terapia ormonale, ma la metodologia proposta dalla medicina basata sulle prove enfatizza la consapevole, esplicita, giudiziosa ricerca della migliore prova disponibile come presupposto fondamentale per ogni decisione clinica. Le conoscenze che si utilizzano nella pratica quotidiana non sono, per ragioni evidenti, sempre complete e aggiornate. E' molto probabile che siano datate o che contengano più pareri personali (del docente, dell'autore di un libro, dello specialista) che solide prove derivate da ricerche condotte con adeguata metodologia. STRUMENTI La ricerca bibliografica viene condotta consultando in Internet il database di Medline (vedi Occhio Clinico 2000; 2: 41). Si può effettuare una ricerca per parole chiave su tutta la letteratura medica con una sezione di ricerca molto semplice (basic research) e una più precisa (advanced research), in cui oltre alle parole chiave si utilizzano operatori logici decisi dall'utente. La sezione «clinical query» offre, inoltre, una opportunità di ricerca già selezionata per alcune categorie: eziologia, diagnosi, prognosi, terapia, e con preferenza per un criterio di specificità o sensibilità. Questo filtro è utile perché esclude tutti i lavori non clinici, semplificando molto la selezione. Questa fase non è generalmente fattibile in presenza del paziente, sia per ragioni di velocità di collegamento e trasferimento dati sia di tempi di ricerca, consultazione e valutazione. Chi scrive ha quindi effettuato la ricerca la domenica mattina (soprattutto per sfruttare la maggior velocità Internet in quella fascia oraria). Il collegamento è durato circa due ore. Parole chiave Si ricerca in PubMed e Medline utilizzando combinazioni di parole chiave («estrogen», «hormonal replacement therapy», «menopause», «older», «elderly», «late life»), con vari operatori logici e con pubblicazione negli ultimi cinque anni. Risultato Si ottengono circa 200 lavori. In base a titoli, autori e riviste si scelgono gli abstract di 31 di questi; solo uno sembra rilevante (JAMA 1997; 277: 543). Si tratta però di uno studio osservazionale che esamina gli effetti della terapia ormonale sostitutiva iniziata in età diverse sui valori di densità ossea (BMD), la cui conclusione è che la cura iniziata alla menopausa con almeno 20 anni d'uso e la terapia iniziata dopo i 60 anni per almeno nove anni offrono benefici comparabili sulla densità ossea. Nessuno degli altri lavori sembra offrire risposte ai quesiti posti dalla paziente. Parole chiave Si inizia quindi un complesso giro di consultazioni nei siti Web delle riviste mediche più importanti come JAMA, BMJ, New England Journal of Medicine, Lancet e in alcuni siti del circuito della «evidence based medicine»: Bandolier, Evidence Based Medicine, ACP Journal Club. In ogni sito viene utilizzata la funzione «search» inserendo le medesime parole chiave. Alla fine di una laboriosa selezione (altre due ore circa) si identificano tre linee guida (US Preventive Task Force: Postmenopausal hormone prophylaxis; US Preventive Task Force: Screening for postmenopausal osteoporosis; Canadian Consensus Conference on menopause and osteoporosis) e cinque articoli degni di nota (Ann Intern Med 1999; 131: 605; N Eng J Med 1995; 332: 767; Arch Inter Med 1999; 159: 1458; JAMA 1997; 277: 1140; BMJ 1998; 317: 457). Risultato L'attenta e critica lettura dei documenti selezionati in quattro ore permette di delineare la base di prove disponibili oggi sui possibili interventi farmacologici in postmenopausa. Due sono i possibili obiettivi del trattamento: la cura dei sintomi della menopausa e la prevenzione di alcune condizioni patologiche come la malattia coronarica e l'osteoporosi. Possono essere perseguiti contemporaneamente o singolarmente. Indicazioni, strategie e bilancio tra rischi e benefici sono, nei due casi, molto diversi. Uno degli studi riporta una significativa tabella che riassume le prove oggi disponibili (Ann Intern Med 1999; 131: 605, vedi la tabella 1). La maggioranza degli studi disponibili è di tipo epidemiologico-osservazionale; pochi e di breve durata i trial controllati randomizzati. La ragione è comprensibile, per la difficoltà di condurre studi su end point distribuiti su un arco di tempo di molti anni, per trattamenti di durata prolungata e su vaste popolazioni. Tali studi sono comunque in corso. I risultati non sono sempre valutati in termini di esiti rilevanti, ma su esiti surrogati. Per esempio, l'effetto di prevenzione primaria per malattia coronarica non ha ancora prove basate su trial, ma solo su studi osservazionali di modificazione del profilo di rischio. Come è noto, questi dati possono essere condizionati da bias di selezione della popolazione che tendono a sovrastimare gli effetti positivi di un trattamento: le donne più sane in partenza usano più spesso gli ormoni. Alcuni dati, inoltre, appaiono contrastanti. Sempre riferendosi alla prevenzione della malattia coronarica, mentre la prova osservazionale indica un effetto positivo in termini di prevenzione primaria, il trial non conferma il beneficio in termini di prevenzione secondaria. Il trasferimento, nella pratica clinica quotidiana, a singoli individui, di dati su popolazioni richiede ulteriori cautele: ogni soggetto ha un diverso profilo di rischio assoluto e i valori percentuali di variazione ottenuti dal trattamento devono essere a esso rapportati. I diversi regimi terapeutici sono valutati per trattamenti molto prolungati. Tutte le fonti concordano sulla necessità che la cura scelta venga proseguita almeno per un decennio e, in assenza di effetti avversi, indefinitamente. Sulla base di queste considerazioni uno degli articoli propone una rappresentazione delle prove disponibili più facilmente utilizzabile nella pratica clinica e basata sul concetto di numero necessario da trattare per evitare un evento (Arch Inter Med 1999; 159: 1458). Si riporta, per esempio, quello riguardante la prevenzione delle fratture del femore (vedi la tabella 2). Viene concordemente sottolineato nelle diverse fonti considerate che i possibili effetti protettivi della terapia ormonale sostitutiva su demenza e cancro del colon devono ritenersi ancora non conclusivi e non traducibili in raccomandazioni specifiche. In particolare gli studi sulla demenza conseguono miglioramenti statisticamente significativi su singoli parametri neurofisiologici, ma non sul piano clinico complessivo. I riportati effetti sul tono dell'umore del trattamento estroprogestinico vengono considerati come secondari al miglioramento dei sintomi menopausali. Non viene quindi riconosciuto uno specifico effetto antidepressivo. L'età di inizio dei trattamenti proposti e la loro durata non sono ancora chiaramente definiti. A parte il trattamento dei sintomi menopausali (che dura in genere pochi anni), si ritiene che la cura con intenti preventivi della malattia coronarica e dell'osteoporosi possa iniziare anche dopo i sessant'anni, quando aumenta il rischio di malattia coronarica e di frattura del femore, mentre tende a diminuire quello di cancro della mammella. Queste sono comunque indicazioni di consenso e non dati da trial. CONCLUSIONI Si può ora dare risposta ai quesiti posti dalla signora Simonetta. In assenza di controindicazioni, la prescrizione di terapie ormonali sostitutive a una donna di questa età non viene presa in considerazione per i sintomi della menopausa. I fenomeni vasomotori sono quasi certamente già scomparsi e l'atrofia della mucosa vaginale può essere trattata con preparati topici. L'utilizzo ha intenti unicamente preventivi, e in questo senso deve essere deciso in base alla considerazione del suo profilo di rischio per malattia coronarica, frattura di femore, carcinoma della mammella e dell'endometrio. Un alto rischio cardiovascolare e per frattura di femore giustificherebbe il trattamento anche in presenza di fattori di rischio per cancro della mammella. In caso contrario, invece non si giustifica. Il bilancio tra svantaggi e benefici per profili di rischio intermedi è certamente meno agevole. Alcuni studi (Arch Inter Med 1999; 159: 1458; JAMA 1997; 277: 1140) forniscono comunque precisi criteri di calcolo del rischio individuale. Conoscendo qualche dato in più dell'anamnesi della signora Simonetta si potrebbe rispondere in modo molto personalizzato. L'utilizzo della terapia ormonale con intenti antidepressivi o come prevenzione della demenza non appare giustificabile. E NELLA PRATICA? La decisone finale circa la richieste della signora Simonetta non si basa certamente solo sul materiale fornito dal lungo procedimento. Il lavoro del medico deve proseguire con la cosiddetta fase del counselling. Si tratta di capire meglio i bisogni più o meno espliciti della paziente (cosa intende per «sentirsi bene» ed «essere di ottimo umore»? Ci sono difficoltà di tipo sessuale non espresse?). Bisogna poi esaminare atteggiamenti e pregiudizi sulla salute, oltre alla sua percezione del rischio di malattia. Infine è utile spiegarle in termini accessibili il significato e i possibili rischi e benefici della terapia ormonale e delle altre oggi disponibili. La realizzazione dei principi della evidence based medicine nella pratica quotidiana è certamente possibile. Richiede, comunque, esperienza nell'uso di strumenti informatici e di navigazione in rete e capacità di selezione e valutazione critica della gran mole di letteratura disponibile. Inoltre bisogna saper tradurre giudiziosamente prove con diverso grado di forza in decisioni concrete adatte alla particolare e unica condizione del paziente. Il tempo richiesto è certamente considerevole, ma è una forma di aggiornamento professionale di buona qualità.

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