COME CURARE




2 / I balzi indietro classificano la sclerosi


Marica Eoli - neurologia (Milano)

E' la progressione dei sintomi che determina le scelte terapeutiche e orienta la prognosi

CURE NON DEFINITIVE
AGISCONO SULLE PLACCHE
POSSIBILI ALTERNATIVE
GINNASTICA IN TUTTE LE FASI
UN NEUROLOGO PER VALUTARE
SINTOMI DA CORREGGERE PARZIALMENTE
CONTRASTI COI PAZIENTI
Bibliografia

La variabilità nel decorso clinico non è un'eccezione nella sclerosi multipla, bensì la regola. Fin dall'esordio, infatti, la malattia può essere caratterizzata da due modalità di evoluzione (vedi anche l'articolo pubblicato nello scorso numero di Occhio Clinico).
Almeno l'ottantacinque per cento dei casi segue un decorso cosiddetto a ricadute e remissioni (relapsing remitting), in cui un rapido aggravamento del quadro neurologico si alterna a un periodo di quiescenza. Nel restante quindici per cento l'evoluzione è primariamente progressiva, caratterizzata cioè da un peggioramento costante dei disturbi neurologici a cui possono sovrapporsi riacutizzazioni occasionali, così come è nel caso narrato in apertura. Con il passare degli anni le modalità di sviluppo possono modificarsi, tanto è vero che in più del cinquanta per cento dei casi inizialmente relapsing remitting la malattia diventa progressiva, dando luogo a un deterioramento costante del quadro neurologico.
Il tempo necessario affinché si instaurino deficit importanti è assai variabile e indipendente dal tipo di decorso: in letteratura sono riportate forme che hanno provocato la morte entro un anno dall'esordio clinico, e casi in cui la malattia si è scoperta solo durante l'autopsia. La maggior parte dei pazienti vive una condizione intermedia: è stato calcolato che il tempo mediano per raggiungere una disabilità che comporti l'uso della sedia a rotelle è 14 anni.
E' peraltro noto che nel 33 per cento delle persone con malattia diagnosticata da almeno dieci anni la compromissione è minima, con segni neurologici rilevabili all'esame obiettivo, ma compatibili con una completa autonomia. A vent'anni dalla diagnosi tale evenienza si può verificare nel 20 per cento dei pazienti.
Secondo valutazioni statistiche, la sclerosi multipla riduce l'aspettativa media di vita solo di sette anni rispetto alla norma e la causa di morte, generalmente, è riferibile a infezioni sovrapposte o a situazioni non correlate.

CURE NON DEFINITIVE Nonostante il gran numero di studi clinici condotti negli ultimi trent'anni non si è ancora certi che i farmaci possano modificare la storia naturale della malattia. Diversi trial hanno dimostrato che il trattamento corticosteroideo e l'ACTH (vedi la tabella 1) sono in grado di abbreviare la durata delle riacutizzazioni, ma non sembrano influire sull'andamento complessivo della malattia, se non forse nelle fasi iniziali (vedi l'articolo precedente di questa serie).
Nella fase conclamata vengono impiegati farmaci immunosoppressori o steroidi ad alte dosi, nonostante si attendano ulteriori conferme relative all'efficacia di queste terapie (vedi la tabella 2) .
Non vi sono dubbi che sia l'interferone beta 1b sia l'interferone beta 1a riducano il numero delle riacutizzazioni (vedi la tabella 3). La prova emerge dai risultati di diversi studi multicentrici americani ed europei, tutti peraltro finanziati dalle industrie produttrici dei farmaci (vedi Occhio Clinico 1996; 4: 21).
Una ricerca americana, avviata nel 1993, a cui parteciparono 372 malati con decorso relapsing remitting ha dimostrato una diminuzione di almeno un terzo delle crisi nei pazienti trattati con interferone beta 1b alla dose di 8 milioni UI sottocute a giorni alterni rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo. I pazienti sono stati seguiti per circa quattro anni e il farmaco è rimasto efficace per tutta la durata dello studio, benché in modo più evidente durante il primo anno di somministrazione. Il grado di disabilità, invece, non è variato in modo significativo (1).
Una modesta riduzione dell'invalidità è stata invece ottenuta, nel 1996, nella stessa forma clinica, utilizzando l'interferone beta 1a alla dose di 6 milioni UI la settimana intramuscolo. Dopo due anni di trattamento si è accertato un peggioramento del quadro clinico, misurato come incremento di almeno un punto nella scala di Kurtzke per la quantificazione dell'invalidità motoria, nel 22 per cento circa di pazienti trattati e nel 35 del gruppo placebo. La ricerca ha confermato anche che il farmaco riduce il numero delle fasi acute (2). Due studi successivi hanno invece impiegato l'interferone beta 1a a dosaggi più elevati. Il primo ha utilizzato il farmaco a dosi pari a 3 milioni UI tre volte la settimana sottocute in un gruppo e a 9 milioni UI tre volte la settimana in un altro, in assenza controllo. I risultati, pubblicati finora solo sotto forma di abstract (3), mostrano una riduzione del numero delle fasi acute più marcata nei pazienti trattati con il dosaggio maggiore, mentre in entrambi i gruppi non viene segnalato nessun effetto significativo sul grado di disabilità.
La seconda ricerca comprendeva anche un gruppo placebo, gli altri due essendo trattati rispettivamente con interferone 6 milioni UI tre volte la settimana e 12 milioni UI tre volte la settimana sottocute. Ancora una volta è stato possibile osservare la riduzione delle fasi acute, solo lievemente accentuata nel gruppo che ha assunto il dosaggio più elevato. Il peggioramento del quadro neurologico, infine, è sopraggiunto più tardi nei pazienti curati con l'interferone (4).
Un solo studio clinico si è proposto di valutare l'efficacia dell'interferone beta nei pazienti con decorso progressivo secondario. A più di 700 pazienti è stato prescritto o interferone beta 1b alla dose di 8 milioni UI a giorni alterni sottocute oppure un placebo: il gruppo trattato peggiora meno del controllo.

Dalla sperimentazione alla pratica clinica quotidiana
Due decreti legge, uno del febbraio 1996 e l'altro dell'agosto 1997, autorizzano in Italia la prescrizione dell'interferone beta 1a e dell'interferone beta 1b nella sclerosi multipla relapsing remitting in pazienti di età compresa tra i 18 e i 50 anni e con un basso grado di invalidità (≤ 3,5 della scala di Kurtzke). Devono inoltre essere state dimostrate almeno due ricadute nei due anni precedenti l'inizio della terapia. Gli unici prescrittori autorizzati sono i centri ospedalieri specialistici a cui è stato affidato anche il compito di valutare l'efficacia e gli effetti collaterali del trattamento.
Risulta che in Lombardia, nel giugno 1998, la terapia sia stata prescritta a 473 persone, 317 delle quali hanno ricevuto la dose di 8 milioni UI di interferone 1b a giorni alterni sottocute, mentre le altre 156 la dose di 6 milioni UI di interferone 1a alla settimana intramuscolo. Al momento dell'analisi almeno il 20 per cento dei malati del primo gruppo aveva interrotto il trattamento. In alcuni casi la decisione è stata motivata dall'inefficacia della terapia che non ha impedito un peggioramento della sintomatologia o addirittura la comparsa di più di tre fasi acute. Per altri l'interruzione del trattamento è stata riferibile agli effetti indesiderati, a disturbi psichici o a cause diverse.
Nel gruppo trattato con interferone 1 a, farmaco in commercio in Italia da meno tempo, solo pochi malati hanno interrotto la cura a causa della sua inefficacia o per gli effetti indesiderati.
Tra i malati che hanno ricevuto un trattamento continuativo di poco superiore all'anno, indipendentemente dal tipo di protocollo seguito, si è osservata una riduzione consistente, pari al 60 per cento, nel numero delle fasi di recrudescenza. Un dato rilevante, considerato che nella maggioranza dei casi il quadro clinico è rimasto invariato.
AGISCONO SULLE PLACCHE L'uso clinico degli interferoni è stato però approvato sia negli Stati Uniti sia in Europa non solo sulla base di dati clinici.
Tutte le ricerche hanno valutato anche l'eventuale effetto anatomico del trattamento, e la sua entità, mediante l'esecuzione di risonanze magnetiche seriate (RM) con gadolinio. Nei pazienti trattati con interferone è minore l'estensione delle placche attive, cioè delle aree di alterato segnale che assumono il mezzo di contrasto.
Apparentemente questo dato dimostrerebbe l'utilità certa degli interferoni, ma il valore clinico di quanto osservato non è stato ancora chiarito.
Nella sclerosi multipla, come è noto non esiste una precisa correlazione tra danno anatomico e sintomatologia: lesioni situate in punti chiave per il controllo del movimento - per esempio una placca nel midollo spinale o nel cervelletto - possono non arrecare disturbi, mentre placche localizzate in aree silenti - per esempio nella sostanza bianca periventricolare - possono comportare un deficit neurologico grave.
Fin quando nuovi studi non avranno definito la correlazione tra danno anatomico oggettivo e grado di invalidità, ogni decisione terapeutica dovrà basarsi solo su quanto dimostrato con certezza. Si sa, per esempio, che il trattamento con interferone può essere vantaggioso nei casi in cui sia nota la tendenza alla ricaduta, poiché è probabile che il numero delle fasi attive della malattia si riduca di circa un terzo.
Lo schema di trattamento più efficace non è stato però ancora identificato e attualmente non è nemmeno possibile prevedere se la riduzione di recidive si traduca a lungo termine in una protezione dai danni neurologici.
Nella pratica clinica la questione è ancora più complessa.
Gli effetti collaterali del trattamento sono tollerabili: una sindrome parainfluenzale, reazioni cutanee nel sito di iniezione e depressione. Ciò che preoccupa maggiormente è la reazione immunologica che interessa oltre il 20 per cento dei malati cui viene somministrato il farmaco. In particolare, la produzione di anticorpi anti interferone, capaci di neutralizzarne l'attività, è più cospicua proprio tra coloro che sono affetti da forme aggressive di sclerosi multipla.

POSSIBILI ALTERNATIVE Farmaci che agiscono analogamente agli interferoni nel limitare la frequenza delle fasi acute della malattia sono l'azatioprina, un agente immunosoppressore, e il glatiramer acetato, una molecola probabilmente capace di modificare la risposta immune specifica nei confronti della mielina. I dati relativi all'azatioprina sono stati analizzati nell'ambito di una metanalisi che ha dimostrato una riduzione di circa un terzo degli attacchi acuti a seguito della somministrazione alla dose di 2-3 mg/Kg al giorno per almeno due anni. Una diminuzione delle fasi acute e una minor incidenza di nuove lesioni all'RM, similmente a quanto osservato nei pazienti trattati con interferoni, è stata dimostrata in più di 100 persone curate con glatiramer acetato alla dose quotidiana di 20 mg sottocute. Il glatiramer è stato approvato dalla FDA, ma non ancora dall'EMEA: in Italia per ora può essere prescritto solo nell'ambito di una sperimentazione clinica oppure a scopo compassionevole.

GINNASTICA IN TUTTE LE FASI Soltanto la fisiochinesiterapia rappresenta un utile supporto sia nella fase di progressione della malattia, come nel caso del signor Giovanni, sia nella gestione degli esiti di recenti crisi.
Brevi periodi di terapia intensiva presso centri di rieducazione qualificati possono favorire la correzione di schemi motori patologici, spesso dovuti a un ipertono spastico, o di deficit stenici degli arti inferiori. La terapia fisica può anche aiutare il ripristino dell'equilibrio e dei riflessi posturali, di solito alterati da lesioni cerebellari o midollari. Durante il ricovero presso il centro di riabilitazione, il paziente e i suoi familiari possono anche apprendere esercizi da eseguire poi a domicilio.
Jenny Freeman, ricercatrice di Londra, ha valutato gli effetti a lungo termine di un trattamento riabilitativo intenso in malati con sclerosi multipla progressiva e deficit neurologici piuttosto gravi: tutti coloro che hanno preso parte allo studio necessitavano di almeno un sostegno per deambulare. Benché si fosse verificato un peggioramento del quadro neurologico, non era stato osservato un analogo peggioramento clinico e soggettivo: per sei mesi le persone seguite hanno mantenuto lo stesso grado di autonomia e la stessa capacità di compiere le attività quotidiane più comuni, dichiarando infine ai ricercatori di non aver notato alcuna variazione della propria condizione fisica soggettiva.
Per chi ha perduto pressoché completamente la capacità motoria, la fisiochinesiterapia può limitarsi alla mobilizzazione passiva. Anche in questo caso è molto utile nella prevenzione dei blocchi articolari, delle retrazioni tendinee e dell'ipotrofia muscolare.

UN NEUROLOGO PER VALUTARE Ogni decisione terapeutica nella sclerosi multipla si basa su un'attenta e precisa valutazione del decorso clinico e richiede pertanto la competenza specialistica di un neurologo. Il medico di medicina generale è però importante per aiutare i pazienti ad alleviare una lunga serie di sintomi che condizionano la qualità e lo stile di vita, così come fa il collega nel caso narrato in apertura.
La maggior parte delle persone affette da sclerosi multipla soffre spesso di disturbi urinari e frequentemente il sintomo è permanente. A seconda della sede della lesione può manifestarsi ipereflessia del detrusore - cui spesso è associata una minzione imperiosa - oppure dissinergia tra detrusore e sfintere, che provoca il quadro clinico della vescica spastica caratterizzato da minzione frequente e difficoltosa. In altri casi può verificarsi areflessia del detrusore per uno svuotamento incompleto della vescica e incontinenza paradossa.
A volte un malato è portatore di lesioni multiple che delineano una sintomatologia assai complessa. In tali situazioni, oltre a richiedere il parere neurologico, è necessario rimandare l'impostazione terapeutica dopo la valutazione urodinamica. L'evenienza più frequente è rappresentata dalla vescica neurologica, situazione in cui si dimostra utile la somministrazione di uno spasmolitico come oxibutina cloridrato. Qualora, alternativamente, si presenti una vescica distesa e atonica, risulta indicato betanecolo cloruro, un parasimpaticomimetico.
In tutti i pazienti va periodicamente valutata la quantità di urina rimasta in vescica poiché per un residuo post minzionale superiore a 100 mL sono utili cateterismi vescicali intermittenti. Evitare questa manovra e utilizzare l'urocontrol, come nel caso narrato in apertura, è un errore perché significa lasciare un ristagno urinario e rendere molto più frequenti le infezioni.
Nella popolazione maschile, un malato su due soffre inoltre di disturbi della potenza sessuale che possono essere corretti utilizzando ioscimina per via orale a dosi superiori a 10 mg due ore prima del rapporto, oppure iniezioni intracavernose di papaverina o prostaglandina E1.
Recentemente il sildenafil è risultato utile nel trattamento delle lesioni midollari post traumatiche non responsive ad altri farmaci ed è perciò molto probabile che possa essere efficace anche nella sclerosi multipla.

SINTOMI DA CORREGGERE PARZIALMENTE Spasticità e tremore affliggono circa il 90 per cento dei pazienti. La spasticità non va sempre corretta: un certo grado di ipertono muscolare può essere utile in chi ha una grave paresi perché permette di mantenere la stazione eretta e di muovere alcuni passi. Quando però la spasticità ostacola il movimento oppure provoca dolori e crampi, sono indicati antispastici come baclofen e tizanidina o miorilassanti come benzodiazepine. Individui come Giovanni, che hanno perso ogni autonomia motoria e che presentano una grave spasticità, possono trarre giovamento dalla somministrazione endorachidea di baclofen mediante una pompa a rilascio programmato. In Italia l'uso del baclofen endorachide è però consentito solo in ambito sperimentale.
Il tremore nella sclerosi multipla è di solito di tipo cerebellare: compare durante il mantenimento di una postura o l'esecuzione di movimenti. Non esiste una terapia di provata efficacia, ma un'attenuazione del sintomo è stata segnalata con il clonazepam, la cui caratteristica è una breve durata d'azione. Beta bloccanti e pirimidone sono tra le proposte terapeutiche attualmente in studio.
Sebbene non se ne sia mai dimostrata l'utilità, l'amantidina viene correntemente prescritta contro l'eccessiva e continua fatica che tutti i pazienti denunciano anche in fase precoce di malattia o in fase di quiescenza.

CONTRASTI COI PAZIENTI Per scegliere correttamente il trattamento è indispensabile stabilire con precisione le caratteristiche e la fase della malattia. Non tutti i peggioramenti sono vere riacutizzazioni o rappresentano l'inizio di un fase di progressione: la preesistenza di deficit neurologici comporta un peggioramento della sintomatologia anche in caso di febbre o di un banale calo della glicemia. Si può parlare di riesacerbazione solo quando, in assenza di queste condizioni, vi è la comparsa di nuovi sintomi o un aggravamento di sintomi noti che persista per almeno ventiquattro ore. Analogamente si definisce progressione un peggioramento obiettivo del quadro neurologico che persista da almeno sei mesi.
Raramente però il giudizio del clinico e la percezione del paziente coincidono: i medici si basano su l'esame neurologico, mentre i malati fondano il proprio giudizio sulla sensazione di benessere. In particolare, secondo uno studio scozzese, gli elementi che influiscono maggiormente sul giudizio soggettivo sono la condizione di salute fisica generale (assenza di febbre, di dolore o di nausea, calo o incremento, ponderale, facile stancabilità) e la condizione mentale (ansia o depressione, capacità di concentrazione, interesse per le proprie attività quotidiane).

Tabella 1. I più comuni schemi terapeutici impiegati durante l'attacco acuto
  • ACTH 80 UI im die a scalare nell'arco di un mese
  • prednisone: 60 mg per os a scalare nell'arco di un mese
  • desametazone: 8 mg a scalare nell'arco di due settimane
  • metilprednisolone: 500-1.000 mg die per cinque giorni seguito da prednisone per os 60 mg a scalare in 12 giorni.
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Tabella 2. I più comuni schemi terapeutici impiegati durante la fase progressiva
  • metilprednisolone: 500-1.000 mg die per 3-5 giorni seguito, se necessario, da prednisone per os 60 mg a scalare in 12 giorni
  • ciclofosfamide: 1 g al mese per un periodo variabile
  • ciclosporina: dose iniziale 7 mg/Kg die, per due anni
  • metotrexate: 7,5 mg la settimana per due anni
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    Tabella 3. Schema riassuntivo dei principali studi clinici che hanno utilizzato gli interferoni beta e il glatiramer acetato
    farmaco n° pazienti inclusi grado di invalidità n° ricadute l'anno % pazienti con progressione rif. bibl.
    trattati placebo trattati placebo
    ifn beta 1 b 372 0-5,5 0,78 1,12 35 46 1
    ifn beta 1 b 718 3-6,5 0,44 0,64 38,9 49,7 5
    ifn 1 a 301 1-3,5 0,61 0,90 21,9 34,9 2
    ifn 1 a 56 0-5 0,42 - - - 3
    ifn 1 a 560 0-5 1,73 2,56 - - 4
    glatiramer acetato 251 0-5 1,34 1,98 23,2 29,4 6
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