COME CURARE




1/ SEMPRE PIU' SPESSO L'INTESTINO SI INFIAMMA


Daniela Ovadia - Occho Clinico (Milano)

In due puntate un sunto pratico per affrontare i disturbi clinici e non delle MICI

VIRUS, BATTERI E GENI
E' MORBO DI CROHN?
CRISI ACUTE E REMISSIONI
BIBLIOGRAFIA

Luca e Roberta, i pazienti dei casi narrati in questa pagina e nella successiva, hanno in comune la giovane età e una malattia infiammatoria cronica dell'intestino (mici).
Non condividono però lo stesso destino: il primo, dal percorso di malattia in apparenza più drammatico, ha risolto definitivamente i suoi disturbi, essendo la sua una patologia d'organo. Roberta invece, pur avendo avuto un decorso più benigno e un intervento molto meno demolitivo, ha, se le statistiche non mentono, il 70 per cento di probabilità di finire nuovamente sotto i ferri entro i prossimi dieci anni, oltre alla certezza matematica di una recidiva. Ma i numeri, in realtà, contano poco nelle malattie infiammatorie croniche dell'intestino. Ciò che importa, in un caso e nell'altro, è il decorso della malattia, le sue ripercussioni sull'efficienza fisica e sulla qualità della vita.

VIRUS, BATTERI E GENI Sia la colite ulcerosa sia il morbo di Crohn sono in costante aumento nei paesi industrializzati. Negli Stati Uniti ne sarebbero affetti 100 americani su 100.000, con un'incidenza di circa sette nuovi casi all'anno ogni 100.000 abitanti. In Italia vi sarebbero quattro nuovi casi all'anno ogni 100.000 abitanti, di cui circa tre sarebbero affetti da morbo di Crohn. E' l'impennata di quest'ultimo che ha rinforzato la teoria di coloro che sostengono che le MICI sono favorite da un agente ambientale di origine ancora sconosciuta (tra i più indiziati l'esposizione materna al virus del morbillo durante la gestazione e il Mycobacterium paratuberculosis), che favorirebbe l'espressione di fenotipi altrimenti silenti. La ricorrenza familiare è confermata da uno studio pubblicato su Gastroenterology (1).
La natura delle malattie infiammatorie dell'intestino è solo parzialmente nota, ma l'origine autoimmune sembra ormai accertata. Il morbo di Crohn è stato inoltre associato a un gene posto sul cromosoma 16, coinvolto anche nella modulazione del sistema immunitario dell'intestino, in particolare nella produzione di linfociti T soppressori. Fattori ambientali come batteri o virus (tra cui quello già citato del morbillo) farebbero da detonatori, per affinità con la struttura antigenica delle cellule intestinali, nel processo infiammatorio, in grado poi di automantenersi.
La storia di Luca è emblematica quanto alle modalità di esordio della colite ulcerosa. Il sintomo fondamentale è infatti la diarrea mista a sangue e muco, a cui si associano dolori addominali crampiformi e tenesmo. Dal punto di vista ematochimico è facile individuare anemia, bassi livelli sierici di albumina e ves moderatamente elevata. Nell'orientare la diagnosi sono importanti anche la negatività dell'esame colturale delle feci (una causa infettiva o una parassitosi sono da prendere sempre in considerazione nella diagnosi differenziale). Se la diarrea persiste, si nota anche un calo ponderale repentino.

E' MORBO DI CROHN? La diagnosi certa si fa generalmente con una colonscopia. La mucosa del colon ha un aspetto iperemico ed edematoso, con piccole emorragie a distribuzione focale e ulcere di estensione e profondità variabile, che raramente, però, si approfondano fino allo strato sottomucoso. La biopsia è in grado di dirimere eventuali dubbi e di discriminare la colite ulcerosa dalla presentazione colica del morbo di Crohn. In questo caso, infatti, le lesioni sono segmentarie, ben delimitate tra loro da aree di mucosa apparentemente sana. I segmenti colpiti, in qualsiasi tratto del tubo digerente (il Crohn è infatti una malattia sistemica, che può presentarsi a qualsiasi livello del tratto gastroenterico, dalla bocca all'ano), presentano processi di granulazione e di cicatrizzazione che possono coinvolgere anche il mesentere.
Più complesso è, invece, il caso di Roberta. La presentazione della malattia in forma similappendicitica non è rara (20-30 per cento dei casi), ma è molto fuorviante. Se l'attacco regredisce e il paziente non viene operato, la malattia può rimanere ignota per lungo tempo, soprattutto quando si presenta nella variante subocclusiva, come nel caso, appunto, di Roberta. Manca infatti la diarrea, che può essere un'utile indicazione, e il più delle volte anche la febbre, finché il prolungarsi della reazione infiammatoria provoca la formazione di ascessi e fistole (tra le anse intestinali e tra l'intestino e gli organi adiacenti) tali da destare qualche sospetto. La presentazione classica della malattia, infatti, è data da dolori intestinali intermittenti o continui, di intensità molto variabile (dal dolore sordo e continuo alla colica addominale), accompagnati da numerose scariche diarroiche giornaliere. Spesso è presente una febbre intorno a 38°C e un dimagrimento di 5-10 Kg nell'arco di qualche mese. E' possibile palpare una massa dura, liscia e dolente, per lo più in fossa iliaca destra.
Tra gli esami ematochimici alterati vi è la ves più o meno elevata con leucocitosi e trombocitosi quali segni aspecifici di infiammazione.

Terapia della colite ulcerosa
LIEVE O MODERATA
colite distale
aminosalicilati per via orale o rettale
steroidi per via rettale
colite estesa
aminosalicilati per os
GRAVE
colite distale
steroidi per os
steroidi per via rettale
colite estesa
steroidi per os
FULMINANTE
colite estesa
steroidi per via parenterale (I scelta)
ciclosporina endovena (II scelta)
REMISSIONE
colite distale
aminosalicilati per via orale o rettale
azatioprina o mercaptopurina per os
(in pazienti resistenti agli steroidi)
colite estesa
aminosalicilati per os
azatioprina o mercaptopurina per os
(in pazienti resistenti agli steroidi)
E' spesso presente un'anemia microcitica, ipocromica e iposideremica in caso di sanguinamento occulto (rilevabile con un esame delle feci, che può mostrare anche steatorrea). In caso di presentazione ileale, invece, si osserva una carenza di vitamina B12 e di folati, da malassorbimento, che dà luogo ad anemia macrocitica e megaloblastica.
La colite ulcerosa può interessare tutto il colon (pancolite) o limitarsi al sigma e al retto (proctosigmoidite).
Il morbo di Crohn interessa generalmente l'ultima ansa ileale, talvolta il cieco e la valvola ileocecale; in alcuni casi la prima manifestazione può essere un disturbo proctologico, scambiato per ragade, fistola o ascesso perianale, di difficile guarigione (vedi Occhio Clinico 1995; 1: 17).
Per avere la conferma di un sospetto diagnostico l'esame di prima scelta è il clisma del tenue con doppio contrasto, che permette di visualizzare i rilievi della mucosa e, nella forma colica o in caso di valvola ileocecale beante, la colonscopia, che ha il vantaggio di permettere anche il prelievo di materiale bioptico. Nella diagnosi differenziale non deve mancare la tubercolosi intestinale, soprattutto se i sintomi si presentano in un soggetto a rischio.
Quando invece, come per Roberta, si finisce sul tavolo operatorio, la diagnosi è evidente: in questo caso, se la malattia non è in stato avanzato, si preferisce in genere non procedere alla resezione del tratto malato, o all'appendicectomia, in quanto sono frequenti le complicanze postchirurgiche come difficoltà di cicatrizzazione, recidive precoci del tratto anastomotico e ascesualizzazioni (2). Si sceglie di solito di iniziare una terapia farmacologica.
Contrariamente alle apparenze, le malattie infiammatorie croniche dell'intestino non sono disturbi chirurgici. La chirurgia interviene per rimediare alle complicanze.
E' compito quindi del medico internista o gastroenterologo impostare la terapia. Una ricerca Medline dimostra che anche in questo caso mancano studi specifici sul ruolo del medico di base nel seguire l'andamento di questi disturbi, ma sembra logico pensare che, come in tutte le malattie croniche, spetti a lui verificare lo stato di salute generale del paziente, con particolare attenzione alla situazione nutrizionale, e alla tolleranza nei confronti della terapia.

CRISI ACUTE E REMISSIONI Sia la colite ulcerosa sia il Crohn si manifestano con episodi acuti, della durata di settimane o mesi, intervallati da periodi più o meno lunghi di remissione, mai però completa. In alcuni rari casi (è questo ciò che è accaduto a Luca) la colite ulcerosa, dopo un primo attacco può evolversi in modo silente e manifestarsi a distanza di anni con una pancolite.
Negli ultimi dieci anni si è assistito a un rapido miglioramento delle cure, con periodi di remissione sempre più prolungati, anche grazie all'evoluzione dei farmaci a disposizione. La ricerca è infatti molto attiva, in gran parte grazie alle forti pressioni delle associazioni di pazienti negli Stati Uniti. Inoltre la crescente diffusione delle MICI comincia a trasformarle in un mercato interessante per l'industria dei farmaci. I farmaci di prima scelta sono i derivati dell'acido 5-acetilsalicilico (5-ASA), antinfiammatorio ad azione topica. Le formulazioni disponibili sul mercato sono tre.
La salazopirina (o sulfasalazina) è la più vecchia. La molecola presenta una parte attiva aminosalicilata e una parte sulfamidica, la sulfapiridina, senza attività ma responsabile degli effetti secondari. Il farmaco viene scisso a livello colico dalle colonie batteriche. Non è quindi utile nella malattia ileale. Tra gli effetti collaterali più frequenti (15-30 per cento dei pazienti) vi sono la nausea, il mal di testa, la leucopenia e, da tenere in conto in malati giovani come Luca, la oligospermia, che regredisce se cessa l'assunzione.
Oggi sono però disponibili nuove molecole in grado di rilasciare il 5-ASA a livello intestinale senza associarlo al gruppo sulfamidico: si tratta della mesalazina e dell'olsalazina (Occhio Clinico 1996; 6: 23). Ambedue sono ben tollerate, non inducono oligospermia, ma la seconda può provocare, nel 20 per cento dei casi, una diarrea secretoria, che diminuisce quando il farmaco è assunto col cibo.
Di tutti e tre i prodotti esistono formulazioni in supposta, microclistere e in schiuma, per facilitare la cura delle forme rettali, e compresse capsulate in grado di rilasciare il principio attivo nell'ultima ansa del tenue, indicate nel morbo di Crohn.
I dosaggi sono molto variabili, in relazione alla gravità dei disturbi o allo stato di remissione, oltre alla tolleranza individuale (3).
I corticosteroidi sono stati i primi farmaci utilizzati nella cura delle MICI e, malgrado i numerosi effetti collaterali, continuano a essere alleati preziosi nell'indurre la remissione. Sono stati utilizzati in varie formulazioni, per via orale, parenterale o rettale. Non è ancora chiaro se l'effetto dello steroide si esplichi maggiormente a livello sistemico o a livello locale sulla mucosa intestinale. La diatriba è tutt'altro che accademica perché, vista la giovane età dei pazienti (è bene ricordare che ambedue i disturbi possono presentarsi fin dall'infanzia, con gravi ripercussioni sulla crescita), la ricerca si è orientata verso la messa a punto di corticosteroidi a rilascio locale.
Da qualche anno è in commercio in Gran Bretagna la budesonide per via orale a rilascio controllato. Questa nuova molecola sembra promettente, viene rilasciata solo a livello ileocolico e viene assorbita per via sistemica per meno del 10 per cento. Se fosse in commercio in Italia sarebbe la scelta d'elezione per una paziente come Roberta, che dimostra intolleranza agli steroidi comuni, e le permetterebbe di allontanare nel tempo l'opzione chirurgica. Dovrebbero però essere chiariti definitivamente i rischi di un prodotto poco assorbito, ma con un'affinità recettoriale di circa 100 volte superiore ai composti della stessa classe farmacologica (4, 5). I farmaci immunomodulatori sono, invece, la scelta obbligata per le fasi avanzate della malattia, per allontanare nel tempo un'ulteriore resezione in chi ha già subito un primo intervento particolarmente demolitivo e nei pazienti che, a lungo andare, sviluppano dipendenza dagli steroidi. azatioprina e mercaptopurina sono utilizzate nei trattamenti a lungo termine, anche se alcuni gastroenterologi si dimostrano riluttanti a usarli nei pazienti giovani a causa del rischio associato di linfoma. La combinazione di un immunomodulatore con uno steroide permette di ridurre le dosi di quest'ultimo e sembra prolungare i tempi di remissione nella colite ulcerosa. Ambedue i farmaci inibiscono la funzione linfocitaria, in particolare quella dei linfociti T, e hanno una blanda azione antinfiammatoria. Tra gli effetti collaterali da tenere in conto vi sono la pancreatite (nel 10 per cento circa dei casi), che può svilupparsi qualche settimana dopo l'inizio della terapia e che regredisce con l'interruzione, e la neutropenia, correlata alla dose, motivo per il quale i pazienti in trattamento cronico andrebbero controllati almeno quattro volte all'anno (3).
Terapia del morbo di Crohn
LIEVE
aminosalicilati per os
metronidazolo o altri antibiotici
MODERATO
steroidi per os
azatioprina o mercaptopurina (in pazienti resistenti agli steroidi)
nutrizione enterale totale
GRAVE
steroidi per via parenterale
ciclosporina endovena
nutrizione parenterale totale
REMISSIONE
mesalazina per os
azatioprina o mercaptopurina
Gli antibiotici sono utilizzati nella colite ulcerosa su base empirica, poiché nessun trial ha dimostrato la loro efficacia nell'indurre la remissione della malattia o il suo prolungamento. il metronidazolo, invece, si è dimostrato efficace nel trattare i disturbi perianali del morbo di Crohn, molto frequenti nelle fasi avanzate e talvolta anche all'esordio. Inoltre sembra essere altrettanto efficace della salazopirina nel tenere a bada la forma moderata del disturbo. Infine, la sua somministrazione subito dopo una resezione intestinale sembra diminuire le recidive a livello dell'anastomosi, luogo di elezione della ripresa della malattia (3). I trattamenti a lungo termine possono, però, indurre una neuropatia periferica.
Tra le terapie ancora sperimentali merita una citazione l'olio di pesce che, secondo uno studio italiano recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine, se capsulato in modo da permetterne il rilascio a livello enterico, è altrettanto efficace del 5-ASA nel mantenere la remissione del morbo di Crohn (6).
Anche la nutrizione enterale totale con soluzioni elementari si è dimostrata utile nel morbo di Crohn attivo, anche se è scarsamente tollerata dai pazienti. In casi di grave infiammazione è possibile indurre una remissione parziale con la nutrizione parenterale, che ha il vantaggio anche di supplire a gravi carenze dovute al protrarsi della malattia e di ristabilire il peso forma, in vista anche di un eventuale intervento (7).


Bibliografia:
1) Bayless TM et al. Crohn's disease: concordance for site and clinical type in affected family members. Potential hereditary influences. Gastroenterology 1996; 111: 573.

2) Sachar DB. Maintenance strategies in Crohn's disease. Hospital Practice 1996; 15/1: 99.

3) Hanauer SB. Inflammatory bowel disease, drug therapy. N Engl J Med 1996; 334: 841.

4) Lofberg R. New steroids for inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 1995; 1: 135.

5) Sachar DB. Budesonide for inflammatory bowel disease: is it a magic bullet? N Engl J Med 1994; 331: 873.

6) Belluzzi A et al. Effect of an enteric-coated fish-oil preparation on relapses in Crohn's disease. N Engl J Med 1996; 334: 1557.

7) Lewis JD et al. Nutrition support in inflammatory bowel disease. Med Clin North Am 1994; 108: 1617.


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