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Giunture arrugginite da oliare con cautela

Simonetta Pagliani - medicina generale (Milano)

In attesa di verificare l'efficacia di molecole curative, è bene non rischiare danni nell'intento di sedare il dolore

IL CASO – Il male si sposta ma resta

La signora Maria Luisa N., pur parlando con molta ironia della sua condizione di artrosica cronica, viene piuttosto spesso in ambulatorio a riferirmi gli itinerari dei suoi dolori, che spostano la loro massima intensità da un'articolazione all'altra, prevalendo ora all'anca, ora al ginocchio, ora al collo, ora alla caviglia, ma che non cessano mai di tormentarla.
Maria Luisa è una opulenta donna di casa di 65 anni, molto attiva, il vero pilastro di una grande famiglia che comprende anche generi e nipoti.
Qualche volta chiede «una curetta», ma in genere con gli antinfiammatori è assai parca, avendo ben assimilato la lezione che le propino da anni: l'abuso del rimedio fa peggio del male. Molto più spesso vuole solo sfogarsi e sentire da me la rassicurazione che non finirà, come lei teme, su una sedia a rotelle.
Quando mi pare che abbia raggiunto il limite della sopportazione, la mando dal fisiatra che le prescrive cicli di ionoforesi o di ultrasuoni; i risultati sono sempre parziali e deludenti, ma le danno l'impressione di fare qualcosa per arginare la malattia.
L'ultima volta che l'ho vista entrare nel mio studio, aveva però negli occhi una luce di speranza che contraddiceva il tono scettico con cui mi informava di aver appreso da un quotidiano l'esistenza di farmaci per curare realmente l'artrosi: potevo prescriverglieli?
La dissertazione sulle possibili opzioni terapeutiche per combattere l'artrosi sembra un argomento ovvio. Da parte sua, anche il malato artrosico è poco attraente: com'è ribadito nel caso di Maria Luisa, tende a ritornare, a riproporre sempre la stessa sintomatologia, a migliorare raramente e a non guarire mai.
Ma quando ci si trova davanti a una patologia frequente, ripetitiva, stranota, il rischio è proprio quello di abbandonare l'appropriata e critica cura del paziente all'usura della routine.
L'artrosi è una patologia a maggiore prevalenza nelle donne e nelle età più avanzate, che vede riconosciuti, oltre alla familiarità che gioca un ruolo importante, alcuni fattori di rischio: i microtraumi articolari ripetuti, provocati da attività sportiva o lavorativa, e l'obesità (correlata non solo allo sviluppo di artrosi delle ginocchia, ma anche delle mani) (1).
La componente ereditaria è presente soprattutto nell'artrosi caratterizzata dai noduli di Heberden alle articolazioni interfalangee distali delle mani, che rappresentano un fattore di prognosi per la generalizzazione e l'ingravescenza della patologia.

Un equilibrio tra enzimi L'artrosi non è più considerata una semplice forma d'invecchiamento o di consumo dell'articolazione, ma una malattia causata «da eventi meccanici e biologici che destabilizzano il normale accoppiamento di degradazione e sintesi dei condrociti e della matrice extracellulare della cartilagine articolare e dell'osso subcondrale», come dalla definizione di un consensus workshop del 1995.
Nella cartilagine articolare sana, i condrociti sono immersi in una matrice, da essi sintetizzata, di collageno (prevalentemente di tipo II) e proteoglicani; questi ultimi costituiscono il nucleo di macromolecole dette aggrecani, nucleo cui si aggregano catene di condroitinsolfato, di cheratinsolfato e di ialuronato. La matrice subisce un ricambio soggetto all'equilibrio di sintesi (promossa da fattori di crescita insulino simili) e degradazione, catalizzata da enzimi, le metalloproteinasi, sintetizzati dai condrociti stessi sotto lo stimolo dell'interleuchina 1.
Come si protegge la cartilagine
Icondroprotettori agiscono stimolando la sintesi dei proteoglicani da parte del condrocita ed entrando nella costituzione della matrice; inoltre hanno tutti un'attività antinfiammatoria, per un'azione contro i radicali liberi dell'ossigeno prodotti dai leucociti e dai macrofagi a livello sinoviale.
Sono stati studiati la diacerina, che sembra inibire l'interleuchina 1 e promuovere la sintesi dei proteoglicani, e la glucosamina solfato, che ha dimostrato una buona efficacia sul dolore e sulla funzione articolare (12).
Il galattosaminglicuronoglicano solfato pare inibire alcuni enzimi condrolitici e migliorare la mobilità articolare e la sintomatologia dolorosa già a breve termine.
I farmaci sopra menzionati vengono somministrati per os, mentre altre sostanze hanno un impiego intrarticolare, come l'orgoteina che ha attività superossido dismutasica con soppressione dei radicali liberi dell'ossigeno; viene usata solo per infiltrazioni locali perché, pur essendo priva di tossicità è potenzialmente immunogena per la sua estrazione animale.
L'acido ialuronico è usato nella gonalgia artrosica: il liquido sinoviale, infatti, ha un'azione lubrificante e protettiva verso lo stress meccanico grazie alla sua viscoelasticità legata alla concentrazione di ialuronato, che nell'artrosi è diminuita. Le iniezioni settimanali ripetute di questa sostanza si propongono di ripristinarla; lo ialuronato sembra ridurre il dolore articolare, ma anche causare frequenti reazioni locali infiammatorie e, raramente, artrite settica (13).
Altre molecole che potrebbero avere efficacia condroprotettiva, perché agiscono contro le metalloproteasi, sono allo studio: tra esse spiccano per interesse le tetracicline, già utilizzate con buoni risultati. Vengono sperimentate allo stesso scopo la clorochina, l'acido tranexamico, gli estratti insaponabili di avocado e di soia e la tribenoside, attualmente impiegata come venotropo (14).
Il riconoscimento di questi meccanismi patogenetici costituisce la base razionale per la proposta di agenti terapeutici causali, a livello sia intrarticolare sia sistemico, accomunati sotto il nome di condroprotettori, di cui probabilmente aveva letto la signora Maria Luisa. Molti di questi farmaci hanno dimostrato una buona attività in vitro, ma la loro efficacia clinica è difficile da valutare, in parte per il lungo periodo di tempo di cui necessitano per agire e in parte perché sono costosi e a carico del paziente che, non apprezzando a breve termine il risultato, smette presto di assumerli.
La sofferenza dell'osso subcondrale e la reazione flogistica della membrana sinoviale fanno parte integrante del quadro artrosico. Modificazioni dell'osso subcondrale sono costantemente presenti nelle radiografie dei pazienti con artrosi conclamata, come immagini di sclerosi, osteofiti, cavità geodiche: questi rimaneggiamenti ossei erano un tempo considerati conseguenze della disgregazione cartilaginea, mentre ora si attribuisce loro un possibile ruolo causale di osteoartrosi. A supporto di quest'ipotesi vi sono studi prospettici nei quali il rilievo scintigrafico di microfratture ossee ha dimostrato una importanza predittiva di peggioramenti radiologici dell'artrosi della mano e del ginocchio (1).
E' molto interessante l'esistenza di un'associazione inversa tra osteoartrosi e osteoporosi, non solo nelle aree vicine alle articolazioni affette, ma anche in siti distanti.
Sebbene non in modo rilevante come nelle patologie infiammatorie propriamente dette (per esempio l'artrite reumatoide), la flogosi interviene in qualche grado nel processo artrosico e concorre ad aggravarlo: la reazione infiammatoria viene innescata da citochine quali l'interleuchina 1, che può essere prodotta dagli stessi condrociti. L'interleuchina 1 è in grado di indurre apoptosi condrocitica, richiamo di macrofagi e induzione di citochine chemiotattiche, che producono ossido nitrico, chinine e radicali liberi dell'ossigeno; inoltre attiva le metalloproteinasi, che degradano ulteriormente la cartilagine, e induce la produzione di prostaglandine.
Sembra comunque che il dolore, il sintomo che porta il paziente artrosico dal medico, non sia da addebitarsi in prima istanza alla flogosi, ma risulti dall'interferenza tra il danno delle strutture articolari, la contrattura muscolare secondaria, l'intervento di chinine che stimolano i recettori periferici del dolore e l'elaborazione centrale di quest'ultimo, processo in cui giocano un ruolo determinante gli aspetti psichici e socioculturali.

Suoni, luci e magnetismo
Le terapie fisiche più usate sono la stimolazione elettrica transcutanea del nervo (TENS) , la laserterapia, che dovrebbe indurre una reazione fotochimica nelle cellule, e l'ultrasuonoterapia (subacquea e non) che intende dare all'articolazione affetta il beneficio del calore, fattore di miorilassamento e di innalzamento della soglia dolorifica (7).
E' stata proposta di recente la terapia elettromagnetica a segnali pulsanti, non come palliativa del dolore, ma come regolatrice della funzione condrocitaria che beneficerebbe della normalizzazione del campo elettrico intrarticolare; gli sperimentatori italiani (Università di Siena e Ospedale Niguarda di Milano) riferiscono una sostanziale e duratura riduzione del dolore e della rigidità nell'80 per cento nei pazienti affetti da artrosi delle mani, delle ginocchia, dell'anca e delle vertebre cervicali, con una decina di sedute giornaliere. I ricercatori americani si esprimono, riguardo alle possibili applicazioni di questa terapia, con un ottimismo più cauto, data l'esiguità dei dati disponibili (15).
Da poco si vede proporre, in qualche centro di riabilitazione, il lavaggio articolare con soluzione salina, che gode di qualche credito nei paesi di lingua inglese, soprattutto per l'artrosi del ginocchio, nei pazienti che rifiutano o che presentano controindicazioni alla chirurgia: un'agocannula da artrocentesi, senza anestesia, immette (ed estrae) un po' per volta 2 litri di soluzione salina. Il meccanismo d'azione consiste probabilmente nella rimozione di microframmenti cartilaginei e di mediatori dell'infiammazione. Tra le medicazioni intrarticolari, vengono usati proficuamente gli steroidi (in particolare il triamcinolone) per un dolore monoarticolare, di solito una gonalgia refrattaria ad altri trattamenti; l'efficacia non tende però a prolungarsi oltre le tre settimane (1).
Il controllo della terapia Nella rachialgia si riscontrano le più ampie discrepanze tra i sintomi clinici e i dati delle radiografie e ancor più della TC e della RM; d'altra parte, limitarsi all'esame clinico per evitare un eccesso di indagini strumentali significa spesso ingaggiare un braccio di ferro col paziente. Dal momento che l'artrosi è una patologia cronica, sarebbe opportuno che il curante stabilisse e conservasse nel tempo il controllo assistenziale del paziente, sottraendosi gradualmente al ruolo di prescrittore dissenziente.
E' necessaria però una valutazione critica dei vantaggi e dei possibili danni della terapia farmacologica e non: alla seconda spesso ci si affida di buon grado, nella speranza di limitare la prima. Tuttavia, i dati della letteratura internazionale circa l'efficacia scarseggiano, quando si fa riferimento a ultrasuoni, ionoforesi, TENS, marconiterapia e così via. E' stata di recente pubblicata una raccomandazione dell'Agenzia sanitaria olandese ai medici in Olanda perché riducano la prescrizione di laserterapia, elettroterapia e ultrasuonoterapia, dal momento che tre revisioni sistematiche di 169 trial randomizzati non avevano mostrato effetti clinicamente rilevanti (2).
Bisogna tuttavia ammettere che esistono trial (segnalati anche nelle revisioni Cochrane) che dimostrano una diminuzione del dolore in corso di applicazione di alcuni metodi fisici; il limite di questi studi sta nell'impossibilità di dimostrare un prolungamento dell'efficacia antalgica nel tempo, nonché nell'essere contraddetti da altri studi che danno risultati di efficacia pari al placebo (vedi il riquadro a lato) (3).

Prima di tutto ginnastica I capisaldi del trattamento non farmacologico dell'artrosi sono il raggiungimento e il mantenimento di un corretto indice di massa corporea e l'esercizio fisico aerobico inteso a rafforzare la muscolatura periarticolare. Le raccomandazioni per raggiungere questi traguardi sono la base di un'ideale piramide che raffiguri i successivi interventi per l'artrosi, e che culmina nella sostituzione chirurgica dell'articolazione (vedi la figura qui sotto).
Il curante di Maria Luisa non sembra darvi molta importanza, forse a causa della realistica consapevolezza del loro scarso successo: il paziente tende a saltare queste voci, arrivando subito al sodo (fisioterapia e farmaci). Eppure, perdere anche solo cinque chili fa diminuire in modo significativo il dolore e la rigidità del ginocchio artrosico (4).
Dal canto suo, l'esercizio fisico, oltre a conferire protezione all'articolazione, contrasta il decadimento complessivo muscolare e cardiovascolare, cui le persone costrette all'immobilità vanno incontro, e incrementa la qualità e la durata della vita (5). Gli esercizi aerobici suggeriti sono camminare, andare in bicicletta o cyclette, nuotare e fare ginnastica in acqua; queste ultime due attività sono quelle che sforzano meno le articolazioni. Un apparato neuromuscolare efficiente attenua l'impatto sull'articolazione del 30 per cento e diminuisce il dolore per un lungo periodo; al contrario, la debolezza della muscolatura periarticolare esita nella progressione del danno articolare, con atrofia della cartilagine e dell'osso subcondrale (6).
Prima di intraprendere un programma di esercizi, è bene prendere due precauzioni: rimandare l'inizio a quando non siano più in atto eventuali infiammazioni acute ed effettuare un ecg da sforzo per valutare la capacità coronarica. L'obiettivo sarà poi un'attività aerobica fino al 60-80 per cento della frequenza cardiaca raggiunta nel test, per 20-30 minuti, 3-4 volte la settimana (7).

Chi ha male chiede farmaci Quando il dolore necessita di una terapia farmacologica, il paracetamolo è la molecola d'elezione, da utilizzare a dosi piene (fino a 4 g/dì) e per un certo tempo, prima di pensare ai FANS. Il paracetamolo non presenta gastrolesività e attività antiaggregante, poiché non agisce sulla ciclossigenasi, e va usato con prudenza solo nelle insufficienze epatiche conclamate.
Quanto male fa l'antinfiammatorio
classe molecola effetti collaterali
pirazolonici feprazone discrasie ematiche, nefrotossicità, azione antitiroidea, linfoadenopatie, tumefazioni delle salivari
indolici indometacina cefalea frequente, vertigini, insonnia
benzidamina depressione, raramente sintomi psicotici
protacina turbe visive e tossicità gastrica
propionici naprossene
ketoprofene
ibuprofene
flurbiprofene
acido tiaprofenico
tossicità gastrica, renale e neurologica
antranilici acido mefenamico simili agli altri
oxicam piroxicam importante gastrolesività, reazioni allergiche e fotoallergiche
  meloxicam minori reazioni allergiche
nimesulide   simili agli altri
pirrolacetici ketorolac simili agli altri
nicotinici acido niflunimico simili agli altri
aril acetici diclofenac
fentiazone
gastrolesività modesta
altri nabumetone gastrolesività modesta
I soggetti più facilmente ammalati di artrosi, gli anziani, sono quelli a maggior rischio per gli effetti collaterali gravi dei FANS: a livello gastroenterico possono andare da erosioni superficiali della mucosa a ulcere perforanti, e l'impiego concomitante del misoprostolo come protezione gastrica, può dare a sua volta disturbi come diarrea e dolori addominali. I FANS interferiscono con l'omeostasi idroelettrolitica, dando ritenzione idrica e contrastando l'azione dei diuretici, specie in presenza di malattie potenzialmente edemigene, come lo scompenso cardiaco, la cirrosi o la sindrome nefrosica; diminuiscono l'attività antipertensiva di beta bloccanti e ACE inibitori; sono potenzialmente nefrotossici, specie in condizioni di ischemia renale. Alcuni inoltre (indometacina, ibuprofene, ketoprofene e naprossene) possono provocare neurotossicità, che si manifesta come cefalea e vertigini. La tabella a lato mostra gli effetti collaterali più importanti (8).
Infine va fatto un cenno agli inibitori selettivi della Cox 2 (in proposito vedi anche la rubrica farmarecensione in questo numero): come è noto, in seguito a stimoli infiammatori molteplici, viene liberato acido arachidonico, soprattutto dalle membrane macrofagiche. La conversione dell'acido arachidonico in prostaglandine è catalizzata dall'enzima ciclossigenasi (Cox) che esiste in due isoforme, la 1 e la 2. La Cox 1 è un enzima costitutivo presente in quasi tutte le cellule, la principale isoforma presente nel tessuto gastrointestinale e l'unica nelle piastrine; è quindi coinvolta nell'emostasi e deputata alla protezione gastrica oltre al controllo della funzionalità renale. La Cox 2, invece, non è normalmente presente nei tessuti integri, ma viene sintetizzata sotto lo stimolo di citochine o di fattori di crescita da tutte quelle cellule che partecipano al processo non solo della flogosi, ma anche della proliferazione cellulare (9). Sembra ormai certo che gli effetti antinfiammatori dei FANS siano dovuti all'inibizione della Cox 2, mentre quelli indesiderati soprattutto a quella della Cox 1.
Va ricordato che molte delle attività potenzialmente positive dei FANS sui fattori patogenetici dell'artrosi, studiate in vitro, non hanno avuto riscontro in vivo, perché gli animali da esperimento morivano di emorragia gastroenterica prima che tali attività si manifestassero (10). La ricerca farmaceutica si è perciò rivolta all'individuazione di inibitori selettivi della Cox 2: attualmente sono presenti sul mercato il celecoxib e il rofecoxib.

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