vai alla home page IL CASO: Piccole cellule secretrici

IL SECONDO PARERE


A caccia dell'origine nascosta

Marinella Mastore - oncologia (Milano)

La molteplicità dei sintomi non aiuta l'inquadramento nosografico. Individuare un tumore dalla sua manifestazione paraneoplastica dipende soprattutto dalla capacità di pensarci e di dare il via all'impostazione di procedure diagnostiche adeguate e appropriate

Le sindromi paraneoplastiche, come descrive la collega nella prima parte di questo articolo, si traducono in un ampio spettro di manifestazioni cliniche difficilmente riferibili alla neoplasia primitiva dalla quale sono determinate. Sono però relativamente frequenti in oncologia: ne è responsabile una percentuale variabile tra il 20 e il 50 per cento di tutte le neoplasie.
Sono le stesse cellule tumorali a produrre sostanze biologicamente attive capaci di generare segni e sintomi complessi e fuorvianti, che rendono il riconoscimento della causa iniziale un vero e proprio rompicapo per il medico.

PRIMA AVVISAGLIA O CONSEGUENZA
La comparsa di una sindrome può, a volte, coincidere con la fase precoce della neoplasia. In questi casi una identificazione rapida offre l'opportunità di instaurare un trattamento adeguato.
Spesso, invece, la sintomatologia simula una disseminazione o un'estensione della malattia che può indurre anche lo specialista a evitare una cura adeguata in termini di specificità e di dosaggio. Qualora le sindromi paraneoplastiche esordiscano durante la fase successiva alla chemioterapia, possono essere interpretate come spie o segnalatori della ripresa di malattia.
Vi sono alcune teorie, cui vale la pena di accennare, che cercano di spiegare la genesi delle varie sindromi. Tra queste, la teoria degli abbozzi embrionali comuni sostiene che le cellule produttrici di ormoni ectopici derivino dalla cresta neurale. Queste, migrate durante la vita fetale attraverso la mucosa intestinale, sono distribuite in tutto l'organismo e appartengono al cosiddetto sistema APUD, acronimo di Amine Precursor Uptake and Decarboxilation.
I cosiddetti apudomi si distinguono in ortoendocrini e paraendocrini. Tra i primi vi sono gli adenomi ipofisari secernenti e i rarissimi gastrinomi, vipomi e insulinomi. In queste patologie si verificherebbe un eccesso di produzione ormonale, dunque un errore quantitativo e non qualitativo.
Agli apudomi paraendocrini, come il carcinoma broncogeno, sarebbe riferita un'iperproduzione ectopica di mediatori chimici e di ormoni. In entrambi i casi si possono verificare sintesi fraudolente, ovvero produzioni di ormoni simili a quelli fisiologici, e ugualmente capaci di impegnare i recettori di membrana, che innescano un feed back negativo nei confronti della ghiandola che ne è abituale fornitrice.
La teoria della riattivazione dell'informazione ipotizza, invece, una deregolazione cellulare che restaura uno stato di pluripotenzialità.
E' in virtù di questo, per esempio, che cellule di carcinoma polmonare possono sintetizzare sostanze assai disparate che vanno dall'ormone adrenocorticotropo (ACTH), all'ormone melanostimolante (MSH), al paratormone (PTH), alla calcitonina (CT), all'ormone luteinizzante (LH) o all'ormone follicolostimolante (FSH). Parimenti, tumori uterini od ovarici riacquistano la capacità di produrre eritropoietina e renina come ci si aspetterebbe da un carcinoma renale.
Ciò considerato, risulta chiaro quanto l'inquadramento clinico delle sindromi paraneoplastiche sia difficoltoso, e forse inutile, data la varietà delle possibili manifestazioni.

BASTA PENSARCI
L'asso nella manica del medico di medicina generale davanti a una situazione clinica complessa e inspiegabile è la conoscenza della storia clinica del paziente, dell'anamnesi e della sua esposizione a fattori di rischio oncologici. A queste, però, va affiancata una certa dimestichezza con i tumori che più frequentemente vengono mascherati da sindromi e, infine, con il relativo itinerario diagnostico.
Le neoplasie solide da cui si sviluppano più facilmente sindromi paraneoplastiche e alle quali, ovviamente, è utile pensare sono i carcinomi polmonari, in particolare a piccole cellule, i carcinomi pancreatici e renali, insieme con le neoplasie germinali ovariche e testicolari e con i tumori timici.
Non è peraltro infrequente che all'origine di un disturbo ematologico o immunologico vi sia una leucemia, un linfoma o una neoplasia plasmacellulare (mieloma, macroglobulinemia, malattie delle catene pesanti).

ATTENTI AL CARCINOIDE
Tra i quadri clinici più eterogenei e insidiosi vi è la sindrome da carcinoide, che rientra tra le forme paraneoplastiche a causa dell'ampia gamma di manifestazioni cui dà luogo. Ne scaturisce una sintomatologia variabile, a volte assente o sfumata, a volte intensa e invalidante. Tipica dell'età adulta, la sindrome è più frequente tra i 50 e i 70 anni. Considerando anche i riscontri autoptici, quindi anche le forme non diagnosticate per assenza di sintomi, l'incidenza è di otto casi su 100.000 persone.
Le localizzazioni più frequenti sono a livello dei polmoni e della mucosa bronchiale, dello stomaco - in associazione a gastrite atrofica cronica, alla sindrome di Zollinger Ellison nella MEN-1, di cui tratta anche l'articolo in apertura, o in forma sporadica - e dell'intestino. Di conseguenza compaiono comunemente sudorazioni profuse e ripetute, la diarrea è spesso accompagnata da crampi addominali e, se persistente, può esporre il paziente a rischio di disidratazione grave.
Di solito insorgono disturbi dispeptici con reflusso esofageo e steatorrea, intolleranza al glucosio e formazione di calcoli biliari a breve termine. Nei casi di localizzazione gastrica vi può essere anemia perniciosa, mentre se la sede è bronchiale o polmonare si può assistere a episodi accessuali di broncospasmo, tosse, emottisi e a polmoniti ricorrenti. Non infrequenti sono reazioni cutanee di tipo allergico e vizi valvolari del cuore destro. Queste affezioni sono comunque sempre gravate da morbidità e mortalità rilevanti. Infine si possono registrare crisi ipotensive e artropatie.
La ragione di tale polimorfismo dei sintomi risiede nell'origine del carcinoide, le cellule enterocromaffini presenti in tutto l'organismo e produttrici di un gran numero di ormoni e mediatori, tra cui la serotonina (5-HT) e il 5-idrossitriptofano (5-HPT).
I carcinoidi del digiuno o del colon mostrano un comportamento maligno e, in percentuali comprese tra il 30 e il 50, danno luogo a secondarismi linfatici e viscerali. La diagnosi si effettua in laboratorio mediante il dosaggio di 5-HT e 5-HPT nel siero, ma più preciso e attendibile è il dosaggio dell'acido 5-idrossindolacetico (5-HIAA) sulle urine raccolte in 24 ore. A fronte di una specificità assoluta (100 per cento), la sensibilità del test è del 73 per cento. Per escludere falsi positivi è necessario evitare cibi contenenti serotonina (banane, noci, prugne, pomodori, alcool, cioccolato) e farmaci (reserpina o fenotiazine).
Le indagini endoscopiche rivestono un ruolo fondamentale nella rilevazione di lesioni da carcinoidi, nel trattamento e nel successivo controllo intervallare. Oltre alla radiografia standard del torace e alla TC del torace e dell'addome, indicata laddove vi sia sospetto di interessamento linfonodale e parenchimale, si usa la scintigrafia con octreotide marcata (un analogo della serotonina).
La percentuale di sopravvivenza a cinque anni per i carcinoidi dell'intestino tenue, del retto e del polmone resecabili chirurgicamente è molto buona, essendo del 90 per cento. La curva può però decrescere fino al 50 per cento se la neoplasia è a carico dello stomaco o del colon, se la si diagnostica in fase avanzata o addirittura metastatica.

NERVI, MUSCOLI E CERVELLO
Il sistema nervoso centrale non è quasi mai direttamente interessato da tumori localizzati altrove, tranne in rari casi di leucoencefalopatie multifocali progressive o di encefaliti limbiche sostenute da neoplasie polmonari, ovariche e testicolari, linfomi e leucemie. Più frequente è l'interessamento del cervelletto e del midollo spinale, di cui sono responsabili ancora linfomi e leucemie con mielomi, timomi e carcinomi a piccole cellule del polmone.
Il sistema neuromuscolare, invece, è talvolta compromesso anche se la distinzione tra le componenti neurologiche e quelle muscolari risulta molto difficile.
I sintomi riferiti dal paziente possono essere vaghi e pochi indicativi: parestesie, anestesie degli arti o del viso, mioclonie, algie di entità variabile dalla dolenzia al dolore intenso. Alterazioni dei riflessi tendinei possono alla lunga trasformarsi in anestesie o in ipereflessie degli arti, quindi in deficit di coordinazione dei movimenti fino all'atassia e alla paralisi.
Una polinevrite comune può essere il quadro d'esordio di una neuropatia sensitivo-motoria, in cui la demielinizzazione delle radici motorie resta misconosciuta e insospettata fino alle fasi terminali della malattia. I disturbi motori sono spesso asimmetrici, e danno luogo a impotenza funzionale e ad amiotrofia.
Tra le miopatie le più comuni vi sono la sindrome miastenica e la miosite. In quest'ultima, l'infiammazione del muscolo, talvolta complicata dalla presenza di foci necrotici e rigenerativi, si manifesta con una faticabilità muscolare che può regredire spontaneamente o peggiorare con la malattia di base. La somministrazione di corticosteroidi ancor prima di individuare la neoplasia d'origine può migliorare i sintomi, spesso causati da tumori gastrici, polmonari o mammari, oltre che da sarcomi, linfomi e leucemie.
Il riscontro di anticorpi nel siero e nel liquido cerebrospinale permette di ipotizzare l'esistenza di antigeni onconeurali quale spiegazione del disturbo.
La miastenia o sindrome di Lambert-Eaton, cui accenna anche la collega in apertura, è caratterizzata da una progressiva debolezza e faticabilità muscolare che interessa soprattutto la muscolatura del cingolo pelvico, compromettendo così la deambulazione. Gli esami elettromiografici sono importanti, mentre la biopsia di solito non è indicativa. La causa della sindrome si fa risalire a un blocco della trasmissione neuromuscolare dovuta ad alterazioni della trasmissione degli impulsi mediati acetilcolina a livello della placca.
Infine anche i disturbi psichici possono essere l'effetto di una neoplasia. E' il caso di tumori testicolari, istologicamente riconosciuti come seminomi o tumori germinali non seminomi, che possono indurre ansietà, depressione, irritabilità, labilità della memoria, allucinazioni, perdita della libido, accanto a letargia, atassia, disartria, diplopia e tremori a riposo.

Bibliografia

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