IL COMMENTO - SERIE EPILESSIA

2/Cure vecchie e nuove ma non per sempre

Agli anticomiziali classici si sono affiancate nuove molecole di provata efficacia, ma di cui si hanno pochi dati di follow up. Il medico di medicina generale deve essere in grado di valutare l'andamento del trattamento e l'opportunità di proseguirlo

La possibilità di migliorare l'assistenza di chi soffre di epilessia dipende in gran parte dall'aumento delle conoscenze su questa malattia da parte dei medici di medicina generale, e dalla loro sicurezza nel trattarla, anche se, come confermato dal caso narrato dal collega e pubblicato in questa pagina, le buone intenzioni si scontrano talvolta con le difficoltà di gestione di una patologia a forte contenuto emotivo (1).
Il caso esposto in verità si presta a considerazioni di varia natura. Quelle più strettamente tecniche meritano di essere rinviate al termine di questo articolo, perché la decisione di sospendere la terapia antiepilettica presuppone comunque una buona conoscenza delle opzioni, vecchie e nuove, che si offrono oggi per un corretto trattamento. Prima però occorre sottolineare che una delega completa allo specialista in questo settore, come in quasi tutti quelli che coinvolgono la medicina generale, è non solo inopportuna, ma di fatto impraticabile.
Nella vicenda in questione entrambe i medici non hanno nulla da rimproverarsi, salvo forse un difetto di comunicazione: qualcuno si era preoccupato di spiegare che il rischio di recidiva dopo lo svezzamento, per quanto piccolo, non è però nullo? Ed erano stati valutati insieme tutti gli aspetti, anche psicologici e sociali, della decisione da prendere? Non lo ha fatto probabilmente lo specialista, avvezzo a un intervento puramente tecnico. Ma da come sono andate le cose, sembra che non lo abbia fatto neanche il medico di famiglia. Ed è interessante notare come, alla fine, il risentimento maggiore sia esploso contro di lui, ritenuto paradossalmente il primo responsabile, forse proprio perché il paziente si aspetta dal curante di fiducia una presa in carico più complessiva e partecipe di tutti gli aspetti della malattia.

LO STATO DELL'ARTE
In uno studio britannico, che ha preso in esame le cartelle cliniche redatte da una trentina di medici di base su oltre 1.300 pazienti, si sono riscontrate diverse carenze nell'assistenza fornita: per esempio, raramente i pazienti risultavano controllati a intervalli regolari di tempo, come invece è consigliato dall'Epilepsy Needs Document (2), nonostante circa il 15 per cento di essi avesse patologie concomitanti, come handicap neurologici e disturbi psichiatrici. Anche la continuità di cura tra medico e ospedale è risultata scarsa, e si è rilevato che alcuni pazienti non avevano effettuato neppure un eeg.
La TC è stata utilizzata, presumibilmente senza che ce ne fosse bisogno, in pazienti affetti da forme generalizzate primarie, mentre non è stata effettuata in pazienti che soffrivano di forme parziali, per le quali sarebbe invece d'obbligo. Per quanto riguarda in particolare il trattamento, molti pazienti risultavano in monoterapia con fenitoina o fenobarbital, mentre è ormai accertato che i farmaci più efficaci in monoterapia sono la carbamazepina e l'acido valproico.
In molti casi per quest'ultimo era regolarmente richiesto il dosaggio plasmatico, che in realtà è di poco o nessun valore, dosaggio che invece non era stato effettuato nel corso dell'ultimo anno per i pazienti trattati con la fenitoina, per la quale è certamente utile.
Insufficiente è risultato anche il livello di counselling ricevuto dai pazienti, ai quali spesso non sono state fornite esaurienti informazioni sugli effetti collaterali dei farmaci né sulle loro possibili interazioni, neppure su quelle con alcol e contraccettivi orali.

DALLO SPECIALISTA PER LA TERAPIA Il quadro dipinto da questa ricerca non sembra molto incoraggiante, eppure già diversi anni fa, il Report on Services for People with Epilepsy aveva suggerito che i pazienti affetti da epilessia possono essere seguiti adeguatamente nell'ambito della medicina generale, dopo un primo contatto con un neurologo che confermi la diagnosi e imposti il trattamento (3).
Attualmente la scelta dei farmaci disponibili è ampia, dato che si può contare sulle molecole ormai classiche e su quelle di più recente introduzione (4).
"Tra le prime spiccano la carbamazepina e l'acido valproico" dice il professor Carlo Alberto Tassinari, direttore della Divisione di neurologia dell'Ospedale Bellaria di Bologna "dal momento che, in pratica, nelle forme generalizzate la terapia viene iniziata con l'acido valproico, mentre nelle forme parziali si comincia con la carbamazepina".
La carbamazepina, peraltro, può essere efficace anche nelle forme generalizzate con crisi tonico-cloniche, mentre è da evitare nei casi in cui il paziente soffra di assenze o di crisi miocloniche. Utilizzata con una dose giornaliera che dipende in gran parte dalla tollerabilità individuale, può essere gravata da diversi effetti collaterali conseguenti a un dosaggio eccessivo, come diplopia, cefalea, vertigini e nausea, e talvolta causa reazioni idiosincrasiche, soprattutto un rush morbilliforme.
In questi casi deve essere considerata la necessità di una riduzione di posologia, o della sospensione del farmaco, decidendo la sostituzione con un altro antiepilettico. In alcuni pazienti la carbamazepina causa una leucopenia di media entità che di solito è reversibile e non richiede l'interruzione della somministrazione, almeno finché la conta leucocitaria non scende al di sotto dei due milioni per millimetro cubico. Altri effetti collaterali più rari sono epatiti tossiche e aritmie cardiache o, ad alti livelli plasmatici, un'azione tipo ormone antidiuretico con conseguente iponatriemia.
Da tenere presente anche che la carbamazepina può accelerare il metabolismo epatico di altri farmaci, come contraccettivi orali, corticosteroidi, anticoagulanti, antipsicotici e cefalosporine. A sua volta il metabolismo della carbamazepina può essere inibito da vari farmaci, come cimetidina, eritromicina, isoniazide e verapamil.
L'acido valproico ha pure una buona efficacia in altre forme di epilessia oltre a quella generalizzata idiopatica. Tra gli effetti collaterali più comuni vi sono i tremori, la stimolazione dell'appetito, la perdita temporanea dei capelli, le irregolarità mestruali fino all'amenorrea, mentre sono rari gli effetti epatotossici. Tutto ciò supporta la necessità di tentare almeno la sospensione del trattamento, soprattutto nei soggetti giovani in cui la molecola è usata con successo, in assenza prolungata di crisi, come correttamente suggerito dal collega nel caso a pagina 16. Il farmaco non interferisce con gli anticoncezionali orali, ma può inibire il metabolismo di altri antiepilettici; l'acido acetilsalicilico ne aumenta le concentrazioni.
Oltre a queste due molecole, vanno segnalati il fenobarbital, la fenitoina e l'etosuccimide e le benzodiazepine.
Il fenobarbital è efficace soprattutto nelle crisi tonico-cloniche, sia di origine parziale sia generalizzata, ma il suo impiego è limitato dall'influenza negativa che può avere sulle prestazioni cognitive di chi lo assume, o dal fatto che nei bambini frequentemente causa iperattività, insonnia e aggressività.
La fenitoina è molto efficace nelle crisi tonico-cloniche e parziali, ma il suo uso è limitato dalla tossicità cronica. L'etosuccimide si utilizza unicamente nelle assenze tipiche dell'infanzia. Il clonazepam, fra le benzodiazepine, ha un'azione preventiva nei confronti di assenze, scosse miocloniche e convulsioni tonico-cloniche, ma i suoi effetti sedativi e la tendenza allo sviluppo della tolleranza ne limitano di fatto l'impiego alle crisi miocloniche refrattarie ad altri trattamenti.

LE NUOVE OPZIONI
L'impiego dei nuovi farmaci deve essere considerato opportuno solo nei casi rivelatisi resistenti agli antiepilettici convenzionali (5).
Il vigabatrin è stato il primo commercializzato in Italia. Spiega Roberto Michelucci, neurologo dell'Ospedale Bellaria: "La sua azione antiepilettica si svolge attraverso l'inibizione selettiva dell'enzima GABA-transaminasi, che si traduce in un'elevazione della concentrazione cerebrale di GABA. La sua efficacia, desunta da numerosi studi clinici controllati, è esclusiva nei confronti delle crisi parziali e degli spasmi infantili, ma a lungo termine può esservi una perdita di efficacia nel 20 per cento dei casi. Non è ben conosciuto, invece, il meccanismo d'azione della lamotrigina, anche se sembra accertata la sua capacità di bloccare i canali del sodio presinaptici voltaggio-dipendenti e di prevenire il rilascio di glutammato. Si tratta di una molecola attiva su un ampio spettro di crisi, sia parziali sia generalizzate, e che, se utilizzata a dosi scalari, raramente provoca effetti collaterali, tra i quali è comunque da segnalare la possibile comparsa di rush cutaneo. Il meccanismo d'azione del gabapentin ha a che fare con il trasporto degli aminoacidi, ma non è conosciuto con precisione. Si tratta di un farmaco molto ben tollerato, attivo solo nelle crisi parziali, e che non provoca rischi da interazione, non legandosi alle proteine plasmatiche e non essendo metabolizzato in sede epatica". A proposito di quest'ultimo farmaco vedi Occhio Clinico 1997; 1: 27.
Il felbamato ha invece un ampio spettro d'azione, utilizzabile sia nelle crisi generalizzate sia in quelle parziali. Va segnalato, inoltre, che questo farmaco è il primo a risultare efficace nella sindrome di Lennox-Gastaut.
L'impiego del felbamato deve tuttavia essere monitorato con periodici esami ematochimici, per il rischio di complicanze ematologiche ed epatiche. Il topiramato, infine, è caratterizzato da un meccanismo d'azione polivalente, che coinvolge sia i canali del calcio sia il sistema gabaergico e la trasmissione glutaminergica. Efficace nelle crisi parziali e in quelle generalizzate tonico-cloniche, questo farmaco consente di ridurre di circa il 50 per cento la frequenza delle crisi nella metà dei casi di epilessia refrattaria.

EPILETTICO PER SEMPRE?
La terapia antiepilettica consente dunque oggi, nella maggioranza dei casi, un buon controllo delle crisi, anche se tuttora, nonostante i nuovi farmaci, per un 25 per cento circa dei pazienti non si arriva a questo traguardo. Sono appunto i casi di epilessia resistente ai farmaci, per i quali si riesce talvolta a ottenere una riduzione della frequenza delle crisi, ma non una loro completa soppressione (6).
Nei casi più fortunati, invece, si arriva a un completo controllo delle crisi, con un netto cambiamento della qualità di vita del paziente. Sono queste le situazioni nelle quali il medico di medicina generale può sentirsi chiedere un parere sulla possibilità di interrompere la terapia dopo un certo numero di anni. Recenti studi hanno indicato che in effetti dopo due o, più prudentemente, cinque anni di assenza di crisi, si può provare a interrompere la terapia antiepilettica, riducendo progressivamente la dose (7). E' comunque accertato che i pazienti con più alta probabilità di rimanere liberi da crisi sono quelli che durante il trattamento erano giunti a un loro controllo totale, quelli che anche prima di iniziare il trattamento avevano un numero limitato di crisi e quelli che al momento della sospensione hanno un esame neurologico nella norma e sono privi di lesioni cerebrali, come sembra il caso della ragazza di pagina 16.
"Un parametro ugualmente importante per la probabilità di recidiva è l'inquadramento sindromico dell'epilessia" conclude Michelucci. "Alcune forme, infatti, anche se sostanzialmente benigne in quanto idiopatiche e ben controllabili con la terapia, presentano un'elevatissima tendenza alla ricaduta, come il piccolo male mioclonico".

Bibliografia
1) Jacoby A et al. A general practice records audit of the process of care for people with epilepsy. Brit J Gen Pract 1996; 46: 595.
2) Brown S et al. Epilepsy Needs Document. Seizure 1993; 2: 93.
3) Department of health and social security. Report of the working group on services for people with epilepsy. HMSO, Londra,1986.
4) Brodie M et al. Antiepileptic drugs. New Engl J Med 1996; 334: 168.
5) Marson AG et al. New antiepileptic drugs: a systematic review of their efficacy and tolerability. BMJ 1996; 313: 1169.
6) Johannessen S et al. Intractable epilepsy. Wrightson Biomedical Publishing LTD, Petersfield, 1995.
7) Chadwick D. A practical guide to discontinuing antiepileptic drugs in seizure-free patients. In: Practice handbook. American academy of neurology, Minneapolis, 1995.

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