Questioni di denominatore: spesso l’intenzione conta più del protocollo

<p> La perdita di un certo numero di pazienti randomizzati al braccio del trattamento in studio o al braccio di controllo è inevitabile in uno studio clinico controllato; l’esclusione dei persi al follow up tende a enfatizzare indebitamente la significatività di risultati positivi. </p> <p> Non è infrequente che durante uno studio clinico una parte dei pazienti coinvolti ne esca. Ciò può avvenire perché il paziente non è più rintracciabile ai recapiti che aveva fornito e non si presenta più agli appuntamenti fissati, oppure perché cambia idea e ritira il consenso alla partecipazione allo studio, oppure perché insorgono motivi medici, come effetti avversi, che portano all’interruzione del trattamento. L’analisi delle motivazioni per le quali i pazienti interrompono la partecipazione a uno studio rappresenta un elemento rilevante per la qualità di presentazione dei risultati. La perdita di dati derivante dal fenomeno dello stillicidio dei pazienti (drop-out) può rappresentare un elemento di seria minaccia alle conclusioni dello studio: il trial, infatti, può scendere sotto la soglia di dimensione campionaria che era stata prefissata come necessaria per rilevare l’esito in studio. Secondo alcuni autori dovrebbero essere guardate con sospetto le conclusioni degli studi che hanno perdite al follow up superiori al 20% (Guyatt 2002). Se poi lo stillicidio non è casuale, ma legato a effetti avversi del trattamento in studio, le conclusioni possono essere completamente stravolte, per esempio facendo ignorare che il trattamento che al termine dello studio risulta più efficace era anche il più dannoso (vedi esempio 1). Un recente lavoro catalano di revisione di tutti i trial rinvenibili in PubMed dal 2001 al 2003 che contenevano entambi i tipi di analisi dimostra come i dati persi nel follow up distorcano gravemente i risultati degli studi (attrition bias, Nuria 2007); di qui l’importanza di valutare, nella lettura di un trial, il metodo usato per considerare i dati mancanti (missing data, Concato 2000, Touloumi 2002).  <br /> Tener conto dei dati mancanti<br /> I tipi di analisi più utilizzati negli studi clinici per farlo sono l’analisi intention to treat e quella secondo protocollo. <br /> L’analisi intention to treat considera il numero di eventi in rapporto al numero di tutti i pazienti randomizzati, ovvero, come dice il nome, dei pazienti che erano stati destinati dalla randomizzazione a essere trattati in quel braccio. Questo tipo di analisi non esclude i pazienti assegnati al braccio che sono andati perduti.<br /> L’analisi secondo protocollo, invece, considera il numero di eventi in rapporto al numero dei soli pazienti che hanno rispettato il protocollo previsto in quel braccio.<br /> L’analisi intention to treat, essendo più conservativa, minimizza le differenze, per cui, se lo studio ne rileva in base all’analisi intention to treat, è probabile che quelle differenze esistano realmente; questo tipo di analisi si applica di solito agli studi di superiorità.<br /> L’analisi secondo protocollo si addice invece agli studi di equivalenza, perché essendo meno conservativa, massimizza le differenze: se uno studio rileva un’equivalenza in base all’analisi secondo protocollo, allora è più probabile che essa esista realmente.                     <br /> Per il medico pratico, l’analisi intention to treat ha un vantaggio rilevante rispetto all’analisi secondo protocollo: fornisce le probabilità di successo di un trattamento in condizioni pari a quelle in cui egli si trova al momento della prescrizione, senza sapere se il paziente rispetterà o meno il protocollo. <br /> In un trial di superiorità, l’analisi secondo  protocollo, che è corretta solo in caso di completo rispetto del protocollo, può modificare completamente i risultati dello studio, rilevando come significative differenze che non lo sarebbero con l’analisi intention to treat. </p> <p> Antibiotico a dosaggio basso o alto nell’eradicazione dell’elicobatterio?<br /> L’obiettivo dello studio è confrontare due dosaggi di furazolidone, 400 mg/dì e 100 mg/dì, nell’eradicazione di Helicobacter pylori in associazione con 2 g/dì di amoxicillina e 40 mg/dì di omeprazolo per 14 giorni di terapia. Dei 123 pazienti sottoposti a randomizzazione, 63 vengono assegnati al gruppo ad alto dosaggio e 61 a quello a basso dosaggio. Dopo 6 settimane dalla randomizzazione viene eseguito il controllo con urea breath test. Nel braccio ad alto dosaggio vengono controllati 54 pazienti perché 9 sono andati persi, mentre nel braccio a basso dosaggio vengono controllati 56 pazienti perché 5 sono andati persi. Il test rileva che l’eradicazione si è avuta in 48 dei pazienti del gruppo ad alto dosaggio e in 38 del gruppo a basso dosaggio. Gli autori concludono che la differenza tra 48/54 e 38/56 è statisticamente significativa a vantaggio dell’alto dosaggio (p=0,008) (vedi schema a pagina 29).   La modalità che gli autori hanno utilizzato per gestire le perdite al follow up è l’analisi secondo protocollo, valutando l’esito solo nei pazienti che lo hanno rispettato. Se avessero utilizzato l’analisi intention to treat, più appropriata in un trial di superiorità come questo, avrebbero rilevato che la differenza tra 48/63 e 38/61 non era significativa e che il regime ad alto dosaggio non è più efficace del regime a basso dosaggio (Roghani 2003). </p> <p> occhio al concetto </p> <p> I risultati non vanno plasmati<br /> Negli studi di superiorità le perdite al follow up devono avere peso. </p> <p> Inibitori di pompa o H2 antagonisti più bismuto? <br /> L’obiettivo dello studio è stabilire se nei pazienti con ulcera duodenale elicobatterio-positiva, l’assunzione per 3 settimane di 60 mg/dì di lansoprazolo sia più efficace di ranitidina più bismuto citrato 800 mg/dì, dopo un regime eradicante assunto nella prima settimana. Dei 185 pazienti reclutati, 92 sono randomizzati a lansoprazolo mentre 93 sono randomizzati a ranitidina più bismuto. Al termine del periodo di follow up, nel braccio a lansoprazolo erano rimasti 68 pazienti e nel braccio di controllo 75. L’eradicazione era avvenuta con successo in 63 dei pazienti trattati con l’inibitore di pompa e in 55 pazienti trattati con l’H2 antagonista. A differenza di quanto concluso dagli autori, sebbene la differenza tra 63/68 e 55/75 sia significativa (p=0,02 in analisi secondo protocollo), la differenza tra 63/92 e 55/93 (in analisi intention to treat) non è significativa. Pertanto la corretta conclusione dello studio è che l’assunzione di lansoprazolo 60 mg/die durante e dopo la terapia eradicante dell’elicobatterio in pazienti con ulcera duodenale non è più efficace di ranitidina bismuto nella guarigione dell’ulcera stessa (Bujanda 2001). </p> <p> Con le migliori intenzioni?<br /> Esempio didattico: in un trial randomizzato e controllato, un farmaco innovativo viene dato a 1.000 pazienti e ad altri 1.000 viene dato un placebo. L’end point è la mortalità dopo 5 anni.<br /> Durante il follow up, 20 pazienti trattati con placebo sono morti, 100 pazienti hanno abbandonato il farmaco in studio e di questi 30 sono morti per un effetto collaterale tardivo; dei 900 che l’hanno continuato, 10 sono morti.<br /> La mortalità nel gruppo di controllo, in 5 anni è dunque di 20/1.000 = 2%.<br /> La mortalità del gruppo in trattamento misurata secondo protocollo, ignora i pazienti che hanno abbandonato il protocollo terapeutico: 10/900 = 1,1%.<br /> Con l’analisi intention to treat la mortalità in ciascun braccio è calcolata in rapporto ai pazienti inizialmente assegnati a quel braccio: mortalità del gruppo assegnato all’intervento (10 + 30)/1.000 = 4%; mortalità del gruppo assegnato al placebo 20/1.000 = 2%.<br /> L’analisi intention to treat dà una conclusione opposta a quella secondo protocollo e si pone come il miglior compromesso per mantenere i vantaggi della randomizzazione e quindi la confrontabilità delle condizioni di base, laddove  l’analisi secondo protocollo seleziona inevitabilmente i pazienti più resistenti agli effetti collaterali del farmaco o più motivati alla terapia. </p>