Terapia elettroconvulsivante per la depressione: una revisione della letteratura metanalitica

<p class="firma" align="JUSTIFY"> <b>Francesco Zambello</b>, psichiatria, Azienda provinciale per i servizi socio sanitari del Trentino, Rovereto*<br /> <b>Alberto Vaona</b>, medicina generale, Azienda ULSS 20 Verona<br /> Corrispondenza: fzambello@libero.it </p> <p class="SEbox" align="JUSTIFY"> <b>Il caso </b><b>| Scuotersi dal capo la psicosi</b><br /> <br /> Silvano P. era un noto professionista; ora ha 63 anni e da 8 soffre di una forma di depressione psicotica resistente ai farmaci antidepressivi e agli antipsicotici di nuova generazione, mentre i vecchi triciclici sono stati abbandonati, perché hanno slatentizzato un episodio psicotico grave. Silvano ha un'importante familiarità per depressione e già all'età di 38 anni aveva manifestato sintomi depressivi psicotici, ma, allora, l'episodio si era risolto nel giro di qualche mese. A seguito dell'insorgenza della malattia e del suo persistere nonostante numerosi ricoveri e la terapia psicofarmacologica continuativa, Silvano ha dovuto abbandonare il lavoro, chiedendo il pre pensionamento. Ora giunge alla mia osservazione per un nuovo episodio, forse innescato da difficoltà economiche; il figlio lo ha trovato seduto sul davanzale della finestra in procinto di gettarsi dal quinto piano. Al colloquio, emerge un'ideazione suicidaria strutturata della quale il paziente non nasconde i particolari. Ritengo opportuno richiedere un nuovo ricovero urgente in SPDC (Servizio p<i>sichiatrico</i> di diagnosi e cura) ma non ho foducia che la situazione, ormai cronicizzata, possa risolversi. Mi chiedo se non ci sia ancora una strada da percorre: ho recentemente letto su diverse riviste scientifiche che il vecchio elettroshock viene ora rivalutato e ho deciso di chiedere una valutazione della sua eventuale efficacia per Silvano ai colleghi psichiatri. </p> <p align="JUSTIFY"> Sulla stampa laica italiana (<i>Corriere della sera</i>) e sulla stampa scientifica internazionale (Fink 2007. Webber 2008) si è riaperto il dibattito sul ruolo della terapia elettroconvulsivante (TEC) per la cura dei pazienti con depressione maggiore e, in particolare, di quelli con forme resistenti alla terapia farmacologica. Vengono prescritte due o tre sedute la settimana, per un numero variabile di settimane. </p> <p align="JUSTIFY"> Attualmente, la prevalenza della depressione si attesterebbe al 10-12% degli individui che accedono all'ambulatorio del medico di famiglia. Una parte consistente (fino al 13%) dei pazienti trattati farmacologicamente, non consegue risultati soddisfacenti e va incontro a stati di disabilità permanente e a un rischio di suicidio tra il 6-15%, oltre che a un incremento di morbilità specie cardiovascolare(Asioli 2000). </p> <p align="JUSTIFY"> La terapia elettroconvulsivante si effettua con l'applicazione di correnti elettriche sulla scatola cranica al fine di provocare uno shock elettrico del tessuto cerebrale e una conseguente crisi convulsiva che porterebbe a una remissione o a un miglioramento dei sintomi depressivi. L'applicazione viene ora praticata in regime di ricovero ospedaliero con anestesia generale e rilassamento muscolare farmaco-indotto, in presenza del anestesista rianimatore e di uno psichiatra esperto della metodica. </p> <p align="JUSTIFY"> L'analisi qui riportata ha l'obiettivo di presentare i dati forniti dalle revisioni sistematiche metanalitiche disponibili, in merito all'efficacia su pazienti con depressione della TEC rispetto alla TEC-simulata e alla terapia farmacologica. Sono stati valutati anche gli aspetti di sicurezza che in passato hanno portato a bandire la metodica dalla pratica clinica. </p> <p class="sottotitolo" align="JUSTIFY"> Metodi di ricerca bibliografica </p> <p align="JUSTIFY"> La strategia di ricerca bibliografica applicata in Pubmed, senza limiti temporali, al fine di reperire le revisioni sistematiche utili a rispondere al quesito è stata: Electroshock [tiab] OR (Electroconvulsiv* [tiab] OR Convulsiv* [tiab]) AND Therapy [tiab]) OR (Electroconvulsive Therapy [Mesh] OR Convulsive Therapy [Mesh]) OR Electroshock [Mesh]. E' stato utilizzato il limite Systematic Reviews dalla sezione subset. Gli abstract degli articoli reperiti sono stati valutati separatamente dai due revisori, che hanno individuato gli studi pertinenti. Le discordanze sono state risolte per consenso. Gli studi ritenuti pertinenti sono stati valutati in full-text e sono stati escluse le revisioni sistematiche non contenenti una sintesi metanalitica dei risultati degli studi randomizzati controllati reperiti dalle rispettive strategie di ricerca e quelle che includevano solo studi su pazienti di singole fasce d'età. Sono quindi stati valutati i dati forniti dalle sole revisioni sistematiche metanalitiche di studi randomizzati controllati, che sono state a loro volta analizzate con l'applicazione di uno strumento di valutazione della qualità metodologica (Oxman 1991). La valutazione è stata eseguita indipendentemente dai due revisori e anche in questo caso, le divergenze sono state risolte per consenso. Sono riportate anche le eventuali annotazioni che queste revisioni riportano in merito alla qualità e alle limitazioni metodologiche degli studi randomizzati inclusi. </p> <p align="JUSTIFY"> Sono stati trovate 154 pubblicazioni: 13 sono state giudicate pertinenti al quesito in esame; 8 studi (Janicak 1985, Turek 1977, Wijeratne 1999, Van der Wurff 2003, Stek 2003a, Stek 2003b, Bertolin-Guillen 2004, Dombrovski 2007, Mc Loughlin 2007 ) sono stati esclusi e 5 sono state le revisioni sistematiche metanalitiche incluse nell'analisi (Janicak 1985, UK-ECT Review Group 2003, Kho 2003, Pagnin 2004, Greenhalgh 2005). </p> <p class="sottotitolo" align="JUSTIFY"> Qualità delle matanalisi </p> <p align="JUSTIFY"> La prima delle 5 revisioni sistematiche incluse risale al 1985 e rappresenta uno dei primi esempi di metanalisi, intesa come combinazione statistica (pooling) di risultati di più studi randomizzati controllati; la qualità metodologica della pubblicazione è scarsa, in particolare a causa di alcune lacune nel reporting e nella definizione della qualità degli studi inclusi, ma difficilmente avrebbe potuto essere diversamente, considerato il periodo storico in cui il documento è stato prodotto. La revisione sistematica più recente è un dettagliato rapporto di valutazione di tecnologia sanitaria (HTAR) condotto per conto del SSN inglese e finalizzato a supportare decisioni di allocazione delle risorse in ambito politico sanitario; la qualità metodologica è altissima. La terza revisione del UK-ECT Review Group ha accurati strumenti metanalitici, ma non esplicita se è stato condotto uno studio di eterogeneità e va pertanto considerata di media qualità. Gli altri due documenti sono una revisione olandese di buona qualità metodologica e una italiana di qualità scadente, poiché il testo non specifica se siano state eseguite analisi di qualità degli studi inclusi, né se sia stata condotta una valutazione della loro eterogeneità. </p> <p align="JUSTIFY"> In tutti gli studi considerati, la risposta clinica (outcome primario) viene valutata come differenza tra punteggi di scale di valutazione della depressione, in particolare la scala HDRS (Hamilton Depression Rating Score). La metanalisi olandese combina tra loro 16 studi in cui la TEC è confrontata con una serie di altre terapie comprese quelle non convenzionali (TEC simulata, antidepressivi, narcoterapia, yoga, psicoterapia cognitivo-comportamentale, stimolazione magnetica transcranica), rilevando sempre una significativa superiorità della TEC. </p> <p class="sottotitolo" align="JUSTIFY"> Confronto tra TEC reale e terapie placebo. </p> <p align="JUSTIFY"> La metanalisi del 1985 affrontava il quesito combinando i risultati di 6 studi con 206 partecipanti complessivi per il confronto con TEC simulata e 3 studi per il confronto con placebo con 315 partecipanti complessivi e riscontrando che la TEC reale porta a una risposta clinica nel 32% di pazienti in più rispetto alla TEC simulata e nel 41% di pazienti in più trattati rispetto al placebo. L'HTAR rimanda come conclusioni generali al documento del UK-ECT Review Group che analizza 6 studi per un totale di 256 partecipanti e rileva una maggior efficacia della TEC reale rispetto alla TEC simulata con una differenza tra punteggi medi alla scale HDRS (Hamilton Depression rating scale) di circa 9,7 punti (IC95% 5,7-13,5). Nella sottoanalisi relativa a questo confronto, la metanalisi olandese conferma la significativa superiorità della TEC reale, soprattutto per quanto riguarda il sottogruppo dei pazienti depressi con sintomi psicotici. La metanalisi italiana include 11 studi nel confronto per un totale di 523 pazienti, concludendo che la probabilità di risposta clinica con la TEC reale è di circa 3 volte superiore rispetto a quella con TEC simulata (OR 2,83 IC95% 1,30-6,17) e circa 11 volte superiore a quella che si ottiene con placebo (OR 11,08 IC95% 3,10-39,65). </p> <p class="sottotitolo" align="JUSTIFY"> Confronto tra TEC e terapia farmacologica. </p> <p align="JUSTIFY"> La metanalisi del 1985 confronta la TEC con antidepressivi triciclici (ADTC) o inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), includendo 6 studi e rilevando che la TEC dà una risposta clinica nel 20% di casi in più rispetto agli ADTC e nel 45% di casi in più rispetto agli IMAO. L'HTAR oltre a rimandare all'analisi del UK-ECT Review Group, conduce una propria analisi sul confronto con ADTC e SSRI: la TEC risulta più efficace sia degli antidepressivi triciclici (RR 1,42 IC95% 1,17-1,72) sia degli SSRI (RR 3,41 IC95% 1,39-7,11), conclusione quest'ultima, però, provewniente da un solo trial. </p> <p align="JUSTIFY"> La revisione del UK-ECT Review Group include 18 studi. In generale, la TEC risulta più efficace di tutte le terapie farmacologiche prese insieme, con una riduzione del punteggio medio della scala di Hamilton di 5,2 punti (IC95% 1,4-8,9). Nella sottoanalisi relativa a questo confronto, anche la metanalisi olandese conferma la significativa superiorità della TEC rispetto alla terapia farmacologica. La metanalisi italiana include nel confronto 13 studi per un totale di 892 pazienti. Le conclusioni sono che la probabilità di risposta clinica con la TEC è di circa 4 volte superiore che con i farmaci in generale (OR 3,72 IC95% 2,60-5,32), circa 3 volte superiore a quella che si ottiene con ADTC (OR 2,99 IC95% 1,91-4,71), 6 volte quella degli IMAO (OR 6,13 IC95% 3,82-9,83). </p> <p class="sottotitolo" align="JUSTIFY"> Note metodologiche </p> <p align="JUSTIFY"> Tutte le revisioni sistematiche che eseguono programmaticamente una valutazione della qualità, sottolineano che gli studi reperiti sono caratterizzati da una qualità metodologica scadente, in particolare in termini di metodiche di randomizzazione, oltre che da una dimensione campionaria limitata. Ciò non stupisce, considerando che la gran parte degli studi inclusi nella revisioni sono stati condotti più di 25 anni fa, quando non erano ancora stati fissati gli standard metodologici per gli studi randomizzati controllati. E' ovvio che studi metodologicamente scorretti possono portare anche a una sopravalutazione degli effetti degli interventi medici studiati. </p> <p class="sottotitolo" align="JUSTIFY"> Sicurezza </p> <p align="JUSTIFY"> Le conclusioni sulla sicurezza della TEC sono tutt'altro che definitive, ma dagli studi emergono alcune indicazioni generali. La revisione del UK-TEC Review Group evidenzia che, nel confronto con procedura simulata, la TEC non comporta a sei mesi di distanza un diminuzione di funzioni cognitive come memoria recente, memoria remota e capacità di apprendimento o danni alla memoria autobiografica dei pazienti. In termini di funzioni cognitive, la TEC, confrontata con la terapia farmacologica, in uno studio dimostra di dare più frequentemente una sensazione soggettiva di perdita di memoria e, in un altro, nessuna differenza. Va considerato che gli strumenti psicometrici utilizzati dagli studi per rilevare gli effetti avversi non erano validati. A confronto con le procedura simulata, la TEC non sembra avere un maggior tasso di abbandono, mentre sembra avere un tasso di abbandono significativamente minore della terapia farmacologica. Il documento considera anche quattro studi non randomizzati che confrontano pazienti sottoposti a TEC con pazienti non sottoposti a TEC, in termini di mortalità. Tre studi riportano una minore mortalità nei pazienti che sono sottoposti a TEC e uno studio non rileva differenze. </p> <p class="sottotitolo" align="JUSTIFY"> TEC e depressione nell'anziano </p> <p align="JUSTIFY"> Una recente revisione sistematica Cochrane valuta l'efficacia e l'impatto della TEC sull'anziano con depressione resistente al trattamento farmacologico, partendo dalla premessa dell'elevata prevalenza del disturbo depressivo nella popolazione anziana (pari al 12.5%), con un carico sia individuale sia sociale molto alto e un'elevata mortalità per patologia cardiovascolare </p> <p align="JUSTIFY"> Fattori biologici sembrano avere un ruolo molto importante nello sviluppo della depressione in età avanzata, che sembra differire notevolmente da quella più precoce, in termini sia di eziopatogenesi, sia di trattamento, sia di esito: è assodata l'iperattività del sistema ipotalamo-ipofisi-surrene, cui si sovrappongono i fattori di stress psicosociale. </p> <p align="JUSTIFY"> La TEC può essere più efficace e più sicura dei farmaci antidepressivi, soprattutto in categorie che soffrono di comorbidità con disturbi cardiovascolari. </p> <p align="JUSTIFY"> Mancano, allo stato attuale, studi clinici randomizzati ben fatti per un confronto completo con altre metodiche. La revisione Cochrane si basa, infatti, su quattro trial (di cui solo uno recente), che non consentono un'analisi quantitativa. </p> <p align="JUSTIFY"> Anche i dati finora prodotti che indicano la TEC reale come superiore alla TEC simulata, vanno interpretati con cautela. </p> <p class="sottotitolo" align="JUSTIFY"> Conclusioni provvisorie </p> <p align="JUSTIFY"> Il dibattito attualmente in corso nella comunità scientifica e anche al di fuori di essa, va nella direzione della riabilitazione della terapia elettroconvulsivante per pazienti gravemente depressi nonostante i farmaci. La revisione della letteratura metanalitica supporta questa tendenza, poiché i risultati sono tutti univocamente a favore della TEC, sia a confronto con placebo sia a confronto con la terapia farmacologica, con margini stimati talvolta anche molto consistenti. Dal punto di vista della sicurezza, le preoccupazioni in merito ai danni temporanei e permanenti della TEC sulla sfera cognitiva sono ridimensionati soprattutto alla luce dei dati sul medio-lungo termine (&gt;6 mesi). </p> <p align="JUSTIFY"> La procedura sembra quindi relativamente efficace e sicura e le più umane condizioni cliniche in cui può oggi essere attuata ne potrebbero migliorare l'accettabilità da parte del paziente. Non va tuttavia dimenticato che le prove attualmente disponibili per quanto riguarda sia l'efficacia sia la sicurezza della TEC a breve e lungo termine sulle funzioni cognitive derivano da studi molto datati e con una validità interna limitata. Ciò può potenzialmente portare a una sopravalutazione dei risultati. E' pertanto opportuno che la ricerca futura in questo settore venga condotta su campioni di pazienti sufficientemente ampi e nel rispetto delle moderne procedure metodologiche, al fine di fornire indicazioni chiare per l'impiego della TEC nella gestione del paziente con depressione maggiore farmacoresistente o come terapia di prima linea quando vi sia elevato rischio di suicidio. </p> <p class="bibliografia" align="JUSTIFY"> Bibliografia </p> <ul> <li>Asioli F et al Electroshock and electroconvulsive therapy. Epidemiol Psichiatr Soc 2000; 9: 99-102</li> <li>Arachi A. Appello agli psichiatri: torniamo all'elettroshock per le depressioni gravi. Corriere della Sera 2008; 15.febbraio. </li> <li><u><a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&amp;Cmd=Search&amp;Term=">Bertolín Guillén JM et al.</a></u><b> </b>Efficacy of electroconvulsive therapy: a systematic review of scientific evidences. 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