Trombofilia ed estroprogestinici: ora c’è consenso

Trombofilia ed estroprogestinici: ora c’è consenso Elisa Grespi Ematologia Milano Caso clinico Contraccezione sub condicione Sono sempre più frequenti le donne che, essendo state dal ginecologo a consultarsi sull’uso della pillola, vengono da me con un lungo elenco di esami del sangue preliminare, tra cui figurano la proteina S e la proteina C, l’antitrombina III, il fibrinogeno, PT e PTT. Io sono contrario a questa batteria di esami legati dal solo filo logico dell’inserimento nello stesso capitolo del Harrison, quello della coagulazione ematica; cerco di fare a queste donne (per lo più giovani o molto giovani) un’anamnesi il più accurata possibile circa le abitudini voluttuarie (fumo), la presenza di un’eventuale emicriania catameniale ed eventuali trombosi venose in cui siano incorse loro o i più prossimi famigliari. Qualora l’anamnesi sia positiva, mi sembra più utile indirizzarle ai test genetici per le trombofilie ereditarie, ma il comportamento contraccettivo da suggerire in caso vi siano mutazioni in senso protrombotico non mi sembra ancora chiaro. Una recentissima conferenza nazionale di consenso, tenuta a Roma nello scorso settembre («Prevenzione delle complicanze trombotiche associate all’uso di estro-progestinici in età riproduttiva») ha posto un punto fermo sulla questione sollevata dal collega, concludendo che è sconsigliabile proporre lo screening per la trombofilia a tutte le donne che chiedono contraccettivi orali. E ciò non solo in base a una valutazione del bilancio negativo costo efficacia, già precedentemente effettuata (Wu 2005), ma, soprattutto, perché i benefici della contraccezione sopravanzano i rischi della maggior parte delle condizioni trombolfiliche congenite rinvenibili. I benefici consistono non solo nell’evitare gravidanze indesiderate (in Italia, tra il 1982 e il 2007, si è triplicato l’utilizzo di estroprogestinici e si sono parallelamente dimezzate le interruzioni volontarie di gravidanza), ma anche nella riduzione dei sintomi mestruali e della durata del sanguinamento.(Blumenthal 2008). Inoltre, La contraccezione orale si associa a una marcata riduzione della frequenza di carcinoma ovarico e dell’endometrio, rispettivamente del 40% e del 50% (Sherif 1999) e a una riduzione del 50%-80% del rischio relativo di cisti ovariche. (Vessey, 1987) Considerando specifiche tipologie di tumore, numerosi studi hanno mostrato che l’uso della pillola si associa a una marcata riduzione della frequenza di carcinoma ovarico e dell’endometrio, rispettivamente del 40% e del 50% (Sherif 1999) e a una riduzione del 50%-80% del rischio relativo di cisti ovariche (Vessey, 1987). Come è noto ormai da circa 50 anni, l’assunzione di contraccettivi orali aumenta, da 3 a 5 volte, il rischio di trombosi venosa, che rimane comunque, in termini assoluti, molto basso: l’incidenza annuale di trombosi venosa profonda (TVP) nelle donne in età fertile è di 4-7/10.000 l’anno (quella di trombosi arteriosa è di 2/10.000 l’anno) (Silverstein 1998, Samuelsson 2004). Si stima che uno o due casi, su 10.000 l’anno, siano dovuti all’uso di contraccettivi orali. Risulta aumentato nelle utilizzatrici della pillola anche il rischio di trombosi venosa cerebrale (evento, peraltro, rarissimo nelle donne in età fertile, Dentali 2006). I principali fattori individuali di base che aumentano il rischio di trombosi venosa sono: età, anamnesi positiva per precedenti trombosi venosa profonda, familiarità, obesità, abitudine al fumo (Vessey 2003) e trombofilia. Quelli intercorrenti sono: gli interventi chirurgici, l’immobilità prolungata, i traumi e il puerperio. Quanto detto conferma l’importanza che il collega del caso dà alla raccolta dell’anamnesi (vedi il box 1): una storia personale di trombosi profonde è empiricamente considerata una controindicazione all’uso di contraccettivi orali, mentre una storia personale di tromboflebiti superficiali viene considerata (dalle linee guida WHO) una condizione accettabile ai fini della loro prescrizione, nonostante, secondo alcuni autori, anche le trombosi venose superficiali possano essere la spia di uno stato di trombofilia ereditaria (Martinelli 1999). Il concetto, poi, di «familiarità» per trombosi venosa è ancora dibattuto nei suoi confini (quanti parenti e di che grado?). Il rischio di trombosi arteriosa, legato al contraccettivo orale, è invece davvero basso, a meno che la donna non associ altri fattori di rischio come fumo di sigaretta, ipertensione arteriosa, età > 35 anni, dislipidemia, obesità ed emicrania (Chang 1999): nelle donne fumatrici di età > 35 anni, la pillola aumenterebbe il rischio di IMA (Blumenthal 2008). I contraccettivi orali provocano varie alterazioni emostatiche in senso protrombotico: aumentano i livelli di protrombina, fattore VII, fattore VIII, fattore X e fibrinogeno. Inoltre provocano resistenza acquisita alla proteina C attivata, in parte per la riduzione dei livelli plasmatici di proteina S. Il rischio relativo di trombosi venosa associato all’uso della pillola è correlato non solo alla predisposizione della donna, ma anche alla quantità di estrogeni e al tipo di progestinico presenti nel farmaco: è circa 10 per livelli di estrogeni > 50 mcg (CO di prima generazione) e circa 4 per livelli < 50 mcg (6); l’associazione con i progestinici desogestrel e gestodene (CO di terza generazione) comporta un rischio relativo di trombosi venosa doppio rispetto a quella con norgestrel e levonorgestrel (seconda generazione). L’aumento del rischio trombotico è maggiore durante il primo anno di assunzione, riducendosi poi via via; scompare dopo la sospensione del farmaco. Cercare la trombofilia? Vi sono attualmente molti test in grado di individuare i soggetti cosiddetti trombofilici, portatori, cioè, di alterazioni congenite o acquisite che aumentano il rischio di trombosi, soprattutto venosa (vedi il box 2). A seconda dell’alterazione trombofilica, i contraccettivi orali aumentano il rischio trombotico in modo additivo, oppure moltiplicativo: condizioni di trombofilia più rare come la carenza di antitrombina, la omozigosi o doppia eterozigosi per mutazione V e protrombina e i difetti multipli controindicano l’assunzione della pillola, perché comportano un rischio trombotico molto alto (RR da 5 a 80); invece, la mutazione eterozigote del fattore V Leiden e della protrombina (che sono le mutazioni più frequenti) e la carenza di proteina C costituiscono un rischio da valutare caso per caso e da confrontare con i benefici della contraccezione. Per quanto riguarda la carenza congenita di proteina S, LAC e ACA non ci sono abbastanza dati per una raccomandazione definitiva (Battaglioli 2007). Il collega dovrebbe, comunque, tenere conto del fatto che i test di trombofilia sono esami più complessi dei comuni esami ematochimici e gravati da un alto tasso di errore diagnostico e da elevata variabilità inter laboratorio: andrebbero pertanto eseguiti solo in laboratori qualificati. Inoltre, i risultati possono essere influenzati da fattori fisiologici, patologici e dall’assunzione di farmaci; hanno uno scarso valore predittivo e possono essere dannosi dal punto di vista psicologico se la comunicazione del risultato avviene senza che l’esecuzione dell’esame sia stata preceduta da un adeguato counselling per chiarire alla donna la differenza tra fattore di rischio e malattia, informarla circa le misure di profilassi della trombosi nelle situazioni a rischio e la correzione dei fattori di rischio modificabili e istruirla sul riconoscimento tempestivo dei segni e dei sintomi di trombosi venosa profonda. Box 1 Cosa fare prima di prescrivere un contraccettivo orale? • Valutare il rischio trombotico personale della donna mediante anamnesi mirata familiare e personale (fumo, età, precedenti episodi trombotici, familiarità). • Informare la donna in modo comprensibile del suo rischio trombotico individuale. • Consigliare di modificare gli stili di vita che sono noti fattori di rischio trombotico: per esempio suggerire l’astensione dal fumo di sigaretta, l’aumento dell’attività fisica, il mantenimento di un normale peso corporeo, il controllo della PA. • Informare la donna che interventi chirurgici, traumi, immobilità prolungata sono fattori di rischio trombotici transitori nella cui occorrenza è opportuno segnalare al medico l’assunzione del contraccettivo orale e, ove possibile, sospenderlo 1 mese prima. • Scegliere il contraccettivo a più basso rischio trombotico, con 20-30 mcg di estrogeno e un progestinico di seconda generazione. • Controllare in modo più attento la donna durante il primo anno di assunzione del farmaco. • Non fare eseguire lo screening di trombofilia a tutte le donne prima di prescrivere un contraccettivo orale. Consensus conference Roma 2008 Box 2 Indagini sulla trombofilia * analisi del DNA per ricerca del fattore V Leiden e/o resistenza alla proteina C attivata * analisi del DNA per la ricerca della mutazione G20210A della protrombina * dosaggio della proteina C (ridotta in caso di trombofilia) * dosaggio della proteina S (ridotta in caso di trombofilia) * dosaggio dell’antitrombina (ridotta in caso di trombofilia) * ricerca dell’anticoagulante tipo lupus (LAC) * dosaggio degli anticorpi antifosfolipidi * dosaggio del fattore VIII della coagulazione (aumentato in caso di trombofilia) * dosaggio dell’omocisteinemia (aumentata in caso di trombofilia) Bibliografia: * Battaglioli T et al. Hormone therapy and thromboembolic disease. Curr Opin Hematol 2007; 14: 488. * Blumenthal PD et al. Hormonal contraception. Obstet Gynecol 2008; 112: 670. * Chang C et al. Migraine and stroke in young women: case-control study. 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During oral contraception, women with thrombophilic defects can be considered at higher risk of developing thrombotic complications, even though the absolute risk is low. While predictive value of a family history of VTE is uncertain, an overall population screening of genetic defects that lead to increased risk of thrombosis is, however, not recommended. A recent Consensus Conference established that a screening would be not cost-effective and that physicians must weigh risks and benefits: women who don’t use oral contraception may be not protected not only against unwanted pregnancies, but also against menstrual symptoms and some neoplastic diseases.