Intensità del follow up del paziente diabetico: cosa dicono le linee guida

<p class="firma"> <b>Abbinante C., Lazzerini M., Seddaiu A., Vaona A., Zimol R., Buzzetti R.</b><br /> (MO.MA. WORKING GROUP, gruppo di lavoro dei partecipanti al VI master universitario di II livello di Evidence Based Medicine e metodologia della ricerca sanitaria dell’Università di Modena, anno accademico 2007/2008) </p> <p class="sottotitolo"> Introduzione </p> <p> L’obiettivo di questo lavoro è l’individuazione delle modalità di controllo nel tempo del paziente affetto da diabete di tipo II, ovvero quali risultino essere gli intervalli di tempo più appropriati tra i diversi controlli cui il paziente diabetico deve sottoporsi.<br /> La sintomatologia del diabete II nel breve periodo è generalmente poco significativa, ma grande importanza assumono le complicanze croniche a livello dei diversi organi e tessuti, tra cui occhi, reni, cuore, vasi sanguigni, nervi periferici, che possono portare a cecità, insufficienza renale, amputazione di arti.. In particolare, il diabete si associa a un aumento della morbilità e della mortalità precoce per malattie cardiovascolari, compresi lo stroke e l’infarto del miocardio. Come per tutte le situazioni croniche, anche nel diabete la gestione globale della malattia, non solo farmacologica, è fondamentale per la sopravvivenza e per l’ottenimento di una buona qualità della vita: si possono infatti prevenire le complicanze, o se ne può rallentare la progressione, mediante opportuni stili di vita, un adeguato controllo metabolico e uno stretto controllo di tutti i fattori di rischio correlati, contestualmente a una autogestione consapevole e attiva della malattia da parte del paziente. </p> <p class="sottotitolo"> Materiali e metodi </p> <p> Si è proceduto alla ricerca delle linee guida (LG) disponibili sul follow up ottimale del paziente affetto da diabete mellito di tipo II, in 20 siti web di linee guida (sia di produttori di LG, che di banche dati di LG) che forniscono i documenti gratuitamente e in versione integrale.<br /> Le linee guida sono state quindi valutate dal punto di vista della qualità metodologica, utilizzando 5 fattori di valutazione, a partire da una classificazione precedentemente proposta, basata su 3 item e aggiungendo due altri fattori, che recentemente sono stati enfatizzati anche da altri metodi di valutazione di LG.<br /> Gli item per la valutazione metodologica sono quindi i seguenti: </p> <ol> <li> La presenza di un panel multidisciplinare, documentato da un’accurata descrizione dello stesso;</li> <li>La descrizione esplicita dei criteri utilizzati per la ricerca bibliografica;</li> <li>L’adozione di un sistema di grading delle raccomandazioni (descrizione dettagliata dei vari livelli di prova e forza della raccomandazione che accompagnano ciascuna raccomandazione);</li> <li>L´indipendenza editoriale (da sponsorizzazioni da parte dell’industria farmaceutica);</li> <li>La dichiarazione esplicita di eventuali conflitti d’interessi. </li> </ol> <p> Agli item di carattere metodologico è stato assegnato un punteggio da 0 a 3. I punteggi sono stati quindi sommati per dare una valutazione globale della qualità del documento. Tale metodo semplificato (o quick, come di seguito denominato) presenta rispetto al metodo AGREE il vantaggio di essere più rapido senza con questo rinunciare alla comparazione tra diversi documenti. I punteggi totalizzati dalle LG reperite sono elencati nella tabella 1. Sono state quindi selezionate le migliori LG dal punto di vista metodologico (punteggio ≥7); su queste è stato quindi eseguito un confronto su 11 elementi riguardanti la periodicità e le peculiarità dei controlli da effettuare nei pazienti diabetici: check-up su dieta e stile di vita, emoglobina glicata e controllo delle procedura di automonitoraggio della glicemia; controllo PAO, valutazione rischio CV, valutazione del rischio CV con revisione fattori di rischio, valutazione assetto lipidico, con trigliceridi, rapporto albumina/creatinina, microalbuminemia, creatininemia e GFR, fundus oculi, esame neurologico per neuropatia ed esame del piede diabetico, anamnesi su potenza sessuale. </p> <p class="sottotitolo"> Risultati </p> <p> Sono state reperite 23 LG, di cui solo 8 presentavano uno score di qualità superiore al limite stabilito. Solo 2 LG erano dichiaratamente sponsorizzate dall’industria del farmaco, mentre 14 dei 23 documenti reperiti, pur apparendo editorialmente indipendenti, ovvero non dichiarando finanziamenti esterni, presentavano una precisa dichiarazione del conflitto d’interessi degli autori.<br /> In termini di raccomandazioni, i documenti si orientano come di seguito descritto e come riportato in tabella 2. </p> <p> <b>Controllo delle abitudini dietetiche e dello stile di vita: </b>tutte le linee guida concordano sul fatto che un importante aspetto della gestione del paziente diabetico sia l’intervento dietetico per il controllo del peso corporeo e l’adozione di un adeguato stile di vita, che comporti esercizio fisico e la cessione del fumo di tabacco.<br /> Solo la NZGG prevede però una periodicità di un check-up dietetico e sugli stili di vita, ovverosia ogni 3 mesi, fino al raggiungimento dei valori target di peso corporeo e poi ogni 6 mesi, mentre le altre LG non specificano una periodicità. </p> <p> <b>Emoglobina glicata: </b>su questo esame di particolare rilevanza per il paziente diabetico, dal momento che offre una stima della glicemia media dei tre mesi precedenti, solo una LG (NICE) distingue la frequenza dell’esecuzione dell’esame nei soggetti già stabilizzati (ogni 6 mesi), da quella nei soggetti in cui non vi è ancora una stabilizzazione di tale valore (ogni 2-6 mesi).<br /> Le altre LG raccomandano genericamente la misurazione dell’emoglobina glicata ogni 3-6 mesi a seconda delle esigenze del singolo paziente (NZGG, ICSI, Michigan); solo una LG prevede un intervallo temporale ravvicinato e regolare tra un controllo e l’altro, ogni 3 mesi (AACE). </p> <p> <b>Controllo pressorio:</b> non vi è completo accordo tra le cinque LG che descrivono la periodicità del controllo della pressione arteriosa: la ACEE non la specifica.<br /> In 2 LG (NICE, NZGG) la periodicità dei controlli viene distinta tra pazienti ipertesi, o che comunque devono raggiungere il target, e pazienti non affetti da ipertensione.<br /> Per i primi, la LG NICE afferma che i controlli vanno fatti ogni 2 mesi sino a quando la PAO scende sotto i 140/90 (130/80 se c’è danno cerebrale o vascolare) e una volta ogni 4-6 mesi dopo aver raggiunto il target, mentre la NZGG prevede un controllo ogni 3 mesi fino al raggiungimento dei valori target, poi ogni sei mesi.<br /> Per i pazienti non ipertesi, la NICE prevede un controllo all’anno, così come la NZGG per i pazienti senza problemi renali.<br /> Nelle altre 3 LG è raccomandato un controllo pressorio a ogni visita (ICSI; NHMRC) od ogni 3 mesi (Michigan) senza distinguere i soggetti in ipertesi o meno. </p> <p> <b>Valutazione assetto lipidico, con trigliceridi: </b>solo 3 LG ne definiscono la periodicità; in 2 LG (NICE, ICSI) viene raccomandata una valutazione del profilo lipidico 1 volta l’anno, mentre secondo la NZGG il controllo va fatto ogni 3 mesi se il paziente ha i valori fuori target e ogni 6 mesi una volta che questi sono stati raggiunti. </p> <p> <b>Rapporto Albumina/Creatinina, Microalbuminemia, Creatininemia e GFR:</b> solo una LG (NICE) prevede un controllo ravvicinato, ogni 3-4 mesi se i valori sono alterati, fino al ritorno alla normalità, per proseguire poi una volta l’anno; una LG (NHMRC) non specifica la periodicità, mentre le altre quattro LG prevedono un controllo annuale. </p> <p> <b>Esame neurologico per neuropatia ed esame del piede diabetico:</b> tutte le LG sono concordi nel raccomandare tali valutazioni 1 volta all’anno, se presenti molti fattori di rischio può essere opportuna una valutazione anche prima (NHMRC). </p> <p> <b>Anamnesi su potenza sessuale:</b> solo 1 LG (NICE) raccomanda di eseguire un’anamnesi 1 volta l’anno, in tutte le altre non viene riportata una periodicità specifica. </p> <p> <b>Valutazione prognostica del rischio cardiovascolare (CV) tramite apposito software o carte/tavole del rischio cardiovascolare:</b> NICE e NZGG prevedono una periodicità annuale, mentre le altre LG non specificano la periodicità. </p> <p> <b>Valutazione del rischio cardiovascolare con revisione fattori di rischio:</b> la valutazione del rischio cardiovascolare con revisione dei fattori di rischio è prevista una volta l’anno da NICE, ICSI e Michigan, mentre le altre tre non ne prevedono la periodicità. </p> <p> <b>Controllo delle procedura di automonitoraggio della glicemia: </b>solo due LG (NICE, ICSI) stabiliscono che deve essere valutata la correttezza dell’utilizzo del glucometro 1 volta l’anno, mentre in tutte le altre la periodicità di tale controllo non viene specificata. </p> <p> <b>Fundus oculi: </b>anche in questo caso le 5 LG che prevedono la periodicità (la NHMRC non la prevede) non sono completamente concordi.<br /> Due LG (NZGG, Michigan) prevedono l’esame ogni 2 anni se il paziente non presenta retinopatia; per NZGG il controllo del fondus oculi va anticipato se ci sono fattori di rischio, per Michigan fatto 1 volta l’anno se è presente retinopatia.<br /> Una LG raccomanda l’esecuzione dell’esame 1 volta l’anno se non è presente retinopatia (ICSI), mentre se vi sono molti fattori di rischio l’intervallo deve essere più breve. Altre 2 LG raccomandano di eseguire l’esame annualmente senza fare distinzione tra soggetti con retinopatia o meno (NICE, AACE). </p> <p class="sottotitolo"> Discussione </p> <p> Dall’analisi condotta, risulta che le Linee guida disponibili on-line sono spesso di scarsa qualità metodologica: solo un terzo dei documenti raggiunge la soglia pre-specificata di qualità. A tal proposito, spicca la valutazione negativa assegnata alle LG della prestigiosa American Diabetes Association (ADA) e dalla Associazione italiana medici diabetologi (AMD) dal metodo utilizzato in questa analisti. Infatti a seguito di un giudizio non positivo sulla composizione dei panel che hanno prodotto il documento e della mancanza di una strategia esplicita di ricerca delle prove di letteratura, i documenti ADA e AMD sono stati esclusi dall’analisi dei contenuti, poiché ritenuti di qualità metodologica insufficiente; ciò sebbene siano documenti di riferimento molto utilizzati dai medici italiani. Il severo giudizio metodologico espresso da questa analisi concorda tuttavia anche con valutazioni espresse utilizzando altri metodi: nel SNLG, il CEVEAS valuta 6 recenti LG, comparando il giudizio di tre valutatori indipendenti espresso con il metodo AGREE (vedi: www.snlg-iss.it/bdc_diabete): nessuna delle LG raggiunge il punteggio massimo in nessuna delle sei aree dello score e le LG ADA e AMD ottengono punteggi bassi anche con l’utilizzo di questo diverso strumento d’analisi (vedi risultati: www.snlg-iss.it/bdc_diabete).<br /> In merito all’indipendenza editoriale, emerge che, sebbene solo 2 delle LG dichiarino il finanziamento da parte dell’industria del farmaco, la maggior parte dei documenti non riporta una dichiarazione esplicita del conflitto d’interessi degli autori.<br /> L’analisi dei contenuti delle migliori linee guida attualmente disponibili porta a concludere che la precisa definizione di un programma di follow-up del paziente diabetico non è facile: c’è un sostanziale accordo su ciò che va fatto, ma non su «ogni quanto» farlo.<br /> Ciò nonostante, tentando una sintesi delle raccomandazioni in merito, alla luce delle necessità di programmazione da parte sia del paziente sia del medico curante (medico di famiglia o diabetologo) si potrebbe arrivare alla proposta pratica contenuta in tabella 3. Le rivalutazioni anamnestiche, obiettive, ematochimiche, strumentali e specialistiche, si dividono sostanzialmente in due classi: </p> <ul> <li>controlli a cadenza trimestrale (controllo di dieta e peso, dell’emoglobina glicata, della pressione arteriosa, dell’assetto lipidico e della funzionalità renale) che diventa semestrale se il paziente presenta valori a target;</li> <li>controlli a cadenza annuale (controllo dei segni di neuropatia e di piede diabetico, rivalutazione del rischio cardiovascolare e della potenza sessuale, della procedura di automonitoraggio glicemico, del fundus oculi).</li> </ul> <p> Tale conclusione sembra andare nella direzione di una semplificazione del timing dei controlli tale per cui il paziente può (e deve) comunque essere riesaminato dal medico che ne segue la patologia almeno ogni 6 mesi se la sua condizione è soddisfacente, e ogni 3 se le condizioni del paziente e/o la gestione della malattia non sono soddisfacenti. </p> <p> <b>Tabella 1 | Punteggio ottenuto dalle Linea Guida</b> </p> <table border="1"> <thead> <tr> <th>Linea guida, anno</th> <th>Pannel Multidisciplinare</th> <th>Ricerca Evidenze</th> <th>Grading Raccomandazioni</th> <th>Totale</th> <th>Indipendenza Editoriale</th> <th>Dichiarazione Conflitto d'interessi</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td>ADA2008</td> <td>0</td> <td>1</td> <td>3</td> <td>4</td> <td>SI</td> <td>NO</td> </tr> <tr> <td>ICSI 2008</td> <td>3</td> <td>1</td> <td>3</td> <td>7</td> <td>SI</td> <td>SI</td> </tr> <tr> <td>Michigan 2008</td> <td>2</td> <td>2</td> <td>3</td> <td>7</td> <td>SI</td> <td>SI</td> </tr> <tr> <td>NICE 2008</td> <td>3</td> <td>3</td> <td>3</td> <td>9</td> <td>SI</td> <td>SI</td> </tr> <tr> <td>AMD 2007</td> <td>1</td> <td>1</td> <td>3</td> <td>5</td> <td>SI</td> <td>NO</td> </tr> <tr> <td>DHHSNebraska 2007</td> <td>2</td> <td>1</td> <td>0</td> <td>3</td> <td>SI</td> <td>NO</td> </tr> <tr> <td>ESC&amp;EASD 2007</td> <td>1</td> <td>1</td> <td>3</td> <td>5</td> <td>SI</td> <td>NO</td> </tr> <tr> <td>HAS 2007</td> <td>2</td> <td>1</td> <td>0</td> <td>3</td> <td>SI</td> <td>NO</td> </tr> <tr> <td>RACGP 2007/08</td> <td>1</td> <td>2</td> <td>0</td> <td>3</td> <td>LG sponsorizzata</td> <td>Non specificato</td> </tr> <tr> <td>AACE 2007</td> <td>2</td> <td>2</td> <td>3</td> <td>7</td> <td>SI</td> <td>SI</td> </tr> <tr> <td>Missouri Guideline 2006</td> <td>2</td> <td>1</td> <td>0</td> <td>3</td> <td>SI</td> <td>NO</td> </tr> <tr> <td>Diabetes California Coalition 2005/06</td> <td>1</td> <td>1</td> <td>0</td> <td>0</td> <td>SI</td> <td>NO</td> </tr> <tr> <td>ICMR 2005</td> <td>2</td> <td>0</td> <td>0</td> <td>2</td> <td>SI</td> <td>NO</td> </tr> <tr> <td>IDIF 2005</td> <td>2</td> <td>1</td> <td>0</td> <td>3</td> <td>LG sponsorizzata</td> <td>Non specificato</td> </tr> <tr> <td>Kaiser 2005</td> <td>0</td> <td>0</td> <td>0</td> <td>0</td> <td>SI </td> <td>NO</td> </tr> <tr> <td>Massachusetts Guidelines 2005</td> <td>2</td> <td>1</td> <td>0</td> <td>3</td> <td>SI</td> <td>NO</td> </tr> <tr> <td>NHMRC 2005</td> <td>3</td> <td>3</td> <td>3</td> <td>9</td> <td>SI</td> <td>NO</td> </tr> <tr> <td>Healthways 2004</td> <td>1</td> <td>1</td> <td>0</td> <td>2</td> <td>SI </td> <td>NO</td> </tr> <tr> <td>Vermont 2004</td> <td>3</td> <td>1</td> <td>0</td> <td>4</td> <td>SI</td> <td>NO</td> </tr> <tr> <td>Wisconsin 2004</td> <td>2</td> <td>1</td> <td>0</td> <td>3</td> <td>SI</td> <td>SI</td> </tr> <tr> <td>CDA 2003</td> <td>3</td> <td>2</td> <td>3</td> <td>8</td> <td>LG sponsorizzata</td> <td>Non specificato</td> </tr> <tr> <td>NZGG 2003</td> <td>3</td> <td>3</td> <td>3</td> <td>9</td> <td>SI</td> <td>SI</td> </tr> <tr> <td>SIGN 2001</td> <td>3</td> <td>3</td> <td>3</td> <td>9</td> <td>SI</td> <td>NO</td> </tr> </tbody> </table> <p> <b>Tabella 2 | Sinossi dei contenuti delle LG: periodicità in mesi</b> </p> <table border="1"> <thead> <tr> <th>CONTROLLO</th> <th>NICE (22)</th> <th>SIGN (41)</th> <th>NZGG (40)</th> <th>ICSI (20)</th> <th>AACE (28)</th> <th>Michigan (21)</th> <th>NHMRC (35)</th> <th>CDA (39)</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td>Dieta e peso</td> <td>n.e.¹</td> <td>n.e.</td> <td>3 (6)²</td> <td>n.e.</td> <td>n.e.</td> <td>n.e.</td> <td>n.e.</td> <td>n.e.</td> </tr> <tr> <td>Emoglobina glicata</td> <td>6 (2-6)³</td> <td>n.e.</td> <td>3-6</td> <td>3</td> <td>3</td> <td>3-6</td> <td>n.e.</td> <td>3</td> </tr> <tr> <td>Pressione arteriosa</td> <td>2 (4-6)²</td> <td>n.e.</td> <td>3 (6)²</td> <td>Ogni visita</td> <td>n.e.</td> <td>3</td> <td>Ognivisita</td> <td>n.e.</td> </tr> <tr> <td>Assetto lipidico</td> <td>12</td> <td>n.e.</td> <td>3 (6)²</td> <td>12</td> <td>n.e.</td> <td>n.e.</td> <td>n.e.</td> <td>n.e.</td> </tr> <tr> <td>Funzionalità renale</td> <td>12 (3-4)³</td> <td>12</td> <td>12</td> <td>12</td> <td>12</td> <td>12</td> <td>n.e.</td> <td>12</td> </tr> <tr> <td>Segni neuropatia e piede</td> <td>12</td> <td>12</td> <td>12</td> <td>12</td> <td>12</td> <td>12</td> <td>12</td> <td>12</td> </tr> <tr> <td>Anamnesi potenza sessuale</td> <td>12</td> <td>n.e.</td> <td>n.e.</td> <td>n.e.</td> <td>n.e.</td> <td>n.e.</td> <td>n.e.</td> <td>n.e.</td> </tr> <tr> <td>Rischio cardiovascaolare</td> <td>12</td> <td>n.e.</td> <td>12</td> <td>12</td> <td>n.e.</td> <td>12</td> <td>n.e.</td> <td>n.e.</td> </tr> <tr> <td>Procedura automonitoraggio glicemia</td> <td>12</td> <td>n.e.</td> <td>n.e.</td> <td>12</td> <td>n.e.</td> <td>n.e.</td> <td>n.e.</td> <td>n.e.</td> </tr> <tr> <td>Fundus oculi</td> <td>12</td> <td>n.e.</td> <td>24</td> <td>12</td> <td>12</td> <td>24 (12)⁴</td> <td>n.e.</td> <td>12</td> </tr> </tbody> </table> <ol> <li>n.e.: non espresso</li> <li>paziente con valori a target</li> <li>paziente con valori non a target</li> <li>se presente retinopatia</li> </ol> <p> <b>Tabella 3 | Sintesi dei contenuti delle LG</b> </p> <table border="1"> <thead> <tr> <th>CONTROLLO</th> <th> Paziente con valori Non-a-Target</th> <th> Paziente con valori a-Target</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td>Dieta e peso</td> <td>ogni 3 mesi</td> <td>ogni 6 mesi</td> </tr> <tr> <td>Emoglobina glicata</td> <td>ogni 3 mesi</td> <td>ogni 6 mesi</td> </tr> <tr> <td>Pressione arteriosa</td> <td>ogni 3 mesi</td> <td>ogni 6 mesi</td> </tr> <tr> <td>Assetto lipidico</td> <td>ogni 3 mesi</td> <td>ogni 6 mesi</td> </tr> <tr> <td>Funzionalità renale</td> <td>ogni 3 mesi</td> <td>ogni 12 mesi</td> </tr> <tr> <td>Segni neuropatia e piede</td> <td>ogni 12 mesi</td> </tr> <tr> <td>Anamnesi potenza sessuale</td> <td>ogni 12 mesi</td> </tr> <tr> <td>Rischio cardiovascolare</td> <td>ogni 12 mesi</td> </tr> <tr> <td>Procedura automonitoraggio glicemia</td> <td>ogni 12 mesi</td> </tr> <tr> <td>Fundus oculi</td> <td>ogni 24 mesi (ogni 12 se c'è retinopatia)</td> </tr> </tbody> </table> <p class="SEbox"> <b>Box<br /> Il peso clinico del diabete</b><br /> La prevalenza mondiale del diabete è stata stimata del 2,8% nel 2000, con una proiezione del 4,4% per il 2030 e con differenze geografiche. Un recente programma di sorveglianza epidemiologica, basato su dati amministrativi e censuari nella città di Torino, ha rivelato una prevalenza nella popolazione generale del 4.9% negli uomini e 4.6% nelle donne. Questa «epidemia di diabete» appare correlata solo in parte all’aumento della prevalenza di obesità e le proiezioni riportate, che si riferiscono a livelli di obesità stabili, potrebbero essere sottostimate se l´incidenza di obesità continuerà ad aumentare. La prevalenza di diabete in termini relativi è maggiore negli uomini che nelle donne, ma per effetto della maggiore prospettiva di vita nel sesso femminile, nella popolazione dei diabetici sono più numerose le donne rispetto agli uomini. L’aspetto demografico al momento più rilevante nella popolazione diabetica è l´aumento della proporzione di pazienti oltre i 65 anni. Il diabete è la quinta causa di mortalità nel mondo. L´OMS ha stimato che nel 2000 la mortalità totale per diabete è stata di quasi 3 milioni di casi. Nei paesi più poveri esso rende conto del 2-3% della mortalità complessiva, mentre nei paesi industrializzati questa proporzione sale all´8%. In Italia, uno studio prospettico a lungo follow up (1991-1999) su oltre 30.000 soggetti nella città di Torino ha rilevato un incremento relativo nella mortalità negli affetti da diabete, rispetto ai non affetti, del 40%. </p> <p class="bibliografia"> Bibliografia </p> <ul> <li>Battaggia A et al. Audit sul management del paziente iperteso in un nucleo di medicina di gruppo sulla base delle indicazioni del 7° report del Joint National Committee. QA Organo Ufficiale della Società Italiana per la Qualità dell'Assistenza Sanitaria - Centro Scientifico Editore - Volume 17 numero 1 marzo 2006.</li> <li>Davies MJ et al. Effectiveness of the diabetes education and self management for ongoing and newly diagnosed (DESMOND) programme for people with newly diagnosed type 2 diabetes: cluster randomised controlled trial. BMJ 2008 ; 336: 491.</li> <li>Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Research Group: Design, implementation, and preliminary results of a long-term follow-up of the Diabetes Control and Complications Trial Cohort DCCT. Diabetes Care 1999; 22: 99</li> <li>Gnavi R et al. Mortality and educational level among diabetic and non-diabetic population in the Turin Longitudinal Study: a 9-year follow-up. Int J Epidemiol 2004; 33: 864</li> <li>Gnavi R et al. Socio-economic differences in the prevalence of diabetes in Italy: The population-based Turin study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008 Apr 3.[Epub ahead of print]</li> <li>Grilli R et al. Practice guidelines developed by specialty societies: the need for a critical appraisal. Lancet 2000; 355: 103.</li> <li>IDF diabetes atlas-prevalence estimates of diabetes mellitus - www.eatlas.idf.org. 2007.</li> <li>Massi-Benedetti M. the cost of diabetes type II in Europe: the CODE -2 study, Diabetologia 2002; 4: 45. Roglic G et al. The burden of mortality attributable to diabetes: realistic estimates for the year 2000.Diabetes Care 2005; 28: 2130.</li> <li>Skinner T et al. Four theories and a philosophy: self-mamagement education for individuals newly diagnosed with type 2 diabetes. Diabetes Spectr 2003; 16: 75. * * Wild S et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004; 27: 1047.</li> <li>Zimmet P et al. Globalization, coca-colonization and the chronic disease epidemic: can the Doomsday scenario be averted? 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