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Una verotossina che guasta il rene

La sindrome emolitica-uremica, benché rara in Italia, non deve essere trascurata perché un ritardo diagnostico è pagato caro

Haemolytic Uremic Syndrome in Children
Occhio Clinico Pediatria 2000; 8: 10.

Key words
Syndrome, haemolytic-uremic; Child; Kidney; Escherichia coli

Summary
The haemolytic uremic syndrome, mainly caused by an Echerichia coli strain secreting verotoxyn, is difficult to be diagnosed and a late recognition can cause severe damages. It is therefore crucial to be familiar with the signs of the syndrome (prodromic diarrhoea, renal failure, thrombocytopenia), but also to remember that other forms may lack the typical signs. Finally, in order to limit the circulation of the bacteria, it is possible to provide families with informations about the risk factors associated with the diet.


Il Caso - Non è un virus ma un batterio
Durante un'epidemia influenzale nel mese di dicembre telefona una mamma e dice che la figlia Margherita di 18 mesi ha la diarrea, con feci liquide e febbre alta. La visito il giorno stesso e penso a una virosi intestinale; non riscontrando niente di diverso dalle forme virali presenti in quel periodo, prescrivo reidratazione orale e paracetamolo.
La sera la mamma ritelefona perché vede la bimba particolarmente addormentata e peggiorata, pur avendo avuto solo tre scariche nel pomeriggio, senza vomito. Conoscendo l'attendibilità di quella mamma, telefono in Pronto soccorso e mi accordo per un ricovero, con lo scopo di tenere sotto osservazione Margherita e reidratarla. La bimba viene posta in reidratazione parenterale e il giorno seguente presenta un pallore marcato, edemi periorbitali e al dorso dei piedi oltre a anuria. Visto l'evolversi della situazione e i risultati degli esami fatti nel frattempo (Hb 8,3 g/dL, piastrine 5.800/mm3, azotemia 127,4 mg/dL, creatininemia 5,9 mg/dL), Margherita viene inviata a un Centro specialistico, dove viene confermato il sospetto di sindrome emolitico-uremica e iniziata dialisi peritoneale. Durante il ricovero, durato 18 giorni, la bambina riceve tre trasfusioni perché nel frattempo l'emoglobina è scesa a 6,4 g/dL.
Margherita è stata poi sottoposta a un follow up concordato con ricoveri diurni semestrali ed esame delle urine mensile: attualmente ha sei anni, non presenta alcuna sequela e ha sospeso i controlli.

Il caso di Margherita narrato dal collega presenta le caratteristiche cliniche tipiche della sindrome emolitico-uremica in età pediatrica. Tuttavia alcuni segni possono essere presenti anche in altri quadri infettivi comuni nell'infanzia (sindrome influenzale, gastroenterite) o in altre patologie addominali e renali. Questo può rendere difficile la diagnosi differenziale all'esordio della malattia, che spesso non viene riconosciuta in modo tempestivo.
La sindrome emolitico-uremica è caratterizzata dalla presenza di anemia emolitica di origine non immune, piastrinopenia e interessamento renale con ematuria e proteinuria, ma molto più spesso con insufficienza renale acuta oligoanurica (1). Costituisce la causa principale di insufficienza renale acuta nei primi quattro anni di vita, ma è frequente osservarla anche nei bambini più grandi. Le forme più comuni e che si diagnosticano con più facilità sono quelle che soddisfano in modo completo i criteri di diagnosi e il caso narrato rientra in questa categoria. Tuttavia è importante sottolineare che esiste un certo numero di pazienti in cui la malattia si presenta in modo più attenuato. Generalmente è presente una piastrinopenia marcata con un numero di piastrine inferiore a 100.000/mm3 (58.000 nel caso di Margherita), ma non sempre i valori sono così ridotti.
La sindrome emolitico-uremica si manifesta prevalentemente nel periodo compreso tra maggio e settembre, con un picco nei mesi estivi. Tuttavia non è infrequente osservare casi anche nei restanti mesi dell'anno, come è successo al pediatra di Margherita.

Quadri tipici o ingannevoli
Tabella 1. Classificazione della sindrome emolitico-uremica nel bambino
bambino adulto
idiopatica
  • endemica
  • epidemica
  • sporadica
ereditaria
  • autosomica recessiva
  • autosomica dominante
recidivante
idiopatica
  • porpora trombotica trombocitopenica
secondaria
  • LES
  • sclerodermia
  • panarterite
  • ipertensione
  • farmaci
  • raggi
Le classificazioni proposte per la sindrome emolitito-uremica sono spesso molto complesse. La tabella 1 ne propone una, semplificata, in cui si distinguono una forma infantile e una dell'adulto. Da un punto di vista clinico, nel bambino si considera la sindrome tipica, epidemica, associata a diarrea prodromica e molto spesso secondaria a un'infezione da Escherichia coli che produce verotossina (il cui acronimo è VTEC), e quella atipica, sporadica, non associata a diarrea e per la quale non sempre viene accertata una causa infettiva. La distinzione, comunque, non è mai precisa.
Le forme ereditarie hanno generalmente una prognosi sfavorevole; quelle recidivanti sono rare, ma sono più complesse per l'evoluzione clinica.
Margherita ha avuto un esordio tipico di una sindrome emolitico-uremica. Lo stadio di massima attività di malattia infatti è preceduto, in più di nove casi su dieci, da una fase prodromica caratterizzata da diarrea (ematica e non), vomito, dolori addominali e febbre. Il coinvolgimento renale è rapidamente manifesto, insieme con un coinvolgimento gastrointestinale talvolta così intenso da simulare una colite ulcerosa o un addome acuto: sono descritti casi in cui è stata eseguita una laparotomia esplorativa inutile, mentre talvolta è realmente necessario intervenire chirurgicamente per infarto intestinale o perforazione.

Numerosi responsabili
Molti agenti patogeni sono implicati nella eziologia della sindrome: Shigella, Salmonella, Campylobacter, Yersinia, enterovirus e adenovirus, ma il ceppo di Escherichia coli che produce verotossina è ormai riconosciuto come la causa più frequente in tutto il mondo. Tale enteropatogeno può essere presente in portatori sani asintomatici, ma più spesso è causa di uno spettro di patologie che vanno dalla diarrea, alla colite emorragica, alla sindrome emolitico-uremica. Il ceppo più frequentemente isolato è stato l'Escherichia coli O157:H7, ma il numero di sierotipi coinvolti è aumentato sempre più. I veicoli accertati dell'infezione sono: il consumo di carne poco cotta, di latte e formaggi non pastorizzati, d'acqua e di verdure contaminate con feci di animali portatori. Sono state descritte varie epidemie secondarie all'infezione e determinate dal consumo di hamburger in ospedali, comunità e fast food. L'acqua e la trasmissione tramite portatori sani possono essere all'origine di epidemie in comunità e in piscine pubbliche.

Una cascata di eventi
Lo schema riportato nella figura in basso illustra la patogenesi. La partenza è l'ingresso nell'organismo dell'E. coli che colonizza l'intestino. Dopo la produzione di verotossine, il batterio danneggia la parete intestinale provocando ulcere e colite emorragica. In seguito al danno intestinale ischemico, le tossine e altri prodotti batterici entrano in circolo. Il principale organo bersaglio è il rene dove si determina un danno endoteliale, a livello delle arteriole, con successiva aggregazione piastrinica intravasale e formazione di trombi. L'aumentata aggregazione piastrinica causa il consumo di piastrine, mentre l'anemia emolitica è determinata dalla rottura delle emazie al passaggio attraverso i vasi parzialmente ostruiti. Oltre al rene anche altri organi possono essere coinvolti: cervello, cuore, fegato e pancreas.
Durante la fase acuta può esserci un interessamento neurologico precoce, caratterizzato da stato confusionale (come quello riferito dalla mamma di Margherita), convulsioni e coma. Le cause si possono ricercare sia nello squilibrio idroelettrolitico con iponatremia e ipocalcemia spesso presente all'esordio e frequentemente associato a ipertensione arteriosa, sia nel processo microangiopatico a livello cerebrale. I sintomi neurologici migliorano con il trattamento dialitico e con la fine della fase acuta di malattia, ma sequele (ritardo mentale, convulsioni, disturbi di apprendimento e comportamento) possono persistere nel tempo, situazione che per fortuna non si è verificata nel caso narrato. Ulteriori complicanze si riscontrano a livello pancreatico: pancreatite, diabete insulino-dipendente e insufficienza del pancreas esocrino sono probabilmente secondari alla microangiopatia trombotica in questa sede.

Le tappe dall'intestino al rene

Un futuro più roseo
Coli a spasso per lo stivale
Dal 1988 è in corso in Italia uno studio di sorveglianza per la sindrome emolitico uremica che raccoglie tutti i casi segnalati dai centri di nefrologia pediatrica (4). Gli scopi principali di questo studio sono stati quelli di stimare l'incidenza della sindrome in Italia e la eventuale associazione con l'infezione da Escherichia coli che produce verotossina (5). I risultati indicano l'incidenza più bassa tra quelle note in letteratura (0,2 su 100.000 bambini di età minore o uguale a 14 anni). Deve essere ricordato tuttavia sono stati segnalati i casi con più grave coinvolgimento renale e quindi con necessità di ricovero in centri di nefrologia pediatrica specializzati. Le forme più lievi potrebbero essere state considerate gastroenteriti banali e quindi essere sfuggite alla diagnosi. La maggioranza dei casi si è verificata al Nord (0,43 su 100.000 bambini rispetto allo 0,18 del Centro e allo 0,22 del Sud e isole). Il 68 per cento dei casi è risultato positivo per infezione da E. coli che produce verotossina. Il sierotipo O157 è stato quello isolato più spesso (59 per cento), seguito dal O26 (20 per cento) e dal O111 (14 per cento). Nel corso della sorveglianza si sono verificate anche due epidemie: la prima in Lombardia nel 1992 (sette casi segnalati nel mese di maggio; infezione da E. coli O111) (6) e la seconda in un'area compresa tra Friuli,Veneto ed Emilia nel 1993 (15 casi tra marzo e ottobre; infezione mista da E. coli O111, O86, O26 e O157) (7). L'analisi dei fattori di rischio ha mostrato un'associazione significativa con la presenza di diarrea nei conviventi di bambini con sindrome emolitico-uremica. Questo è a favore di una possibile trasmissione da persona a persona del batterio tra portatori sani. Non è stato invece riscontrato un legame significativo con gli altri alimenti noti veicoli di infezione. Tuttavia non sono infrequenti i casi in cui la implicazione di uno o più di questi fattori di rischio è fortemente sospetta.
La prognosi fino a 15-20 anni fa era infausta nel 45-50 per cento dei casi. Se oggi è nettamente più favorevole, il successo è legato alla maggiore precocità di diagnosi e alla tempestività con cui viene intrapresa la terapia di supporto, come è accaduto nel caso di Margherita. Attualmente la prognosi quoad vitam è buona in circa il 95 per cento dei bambini. La prognosi renale dipende dal tipo e dall'entità delle lesioni: nel breve e medio termine, si ottiene una normalizzazione della funzione renale e della pressione arteriosa nel 70-80 per cento dei casi. Generalmente l'età inferiore a tre anni, la presenza di diarrea prodromica (entrambe caratteristiche presenti nel caso del collega) e l'esordio della malattia nel periodo estivo si associano a una prognosi favorevole, anche se in letteratura vi sono segnalazioni contrastanti. Tuttavia può manifestarsi un'ipertensione arteriosa anche dopo molti anni dalla fase acuta in pazienti che sembravano del tutto guariti. Pertanto per Margherita, che all'età di 6 anni sta bene e ha del tutto recuperato la funzione renale, è comunque consigliabile controllare nel tempo la pressione arteriosa, compito che può essere tranquillamente svolto dal pediatra.

Le armi mediche
L'inizio precoce del trattamento dialitico è fondamentale per la riduzione della mortalità e delle sequele. Nessuna delle terapie specifiche proposte finora si è dimostrata efficace. In particolare il trattamento anticoagulante con eparina, quello fibrinolitico con streptochinasi, le infusioni di plasma (2) e di gammaglobuline non si sono rivelati di alcuna utilità. La plasmaferesi è da lungo tempo suggerita. La sua utilità risiederebbe nella possibilità di fornire i fattori plasmatici che mancano al paziente, rimuovendo al tempo stesso le sostanze implicate nella patogenesi della malattia come inibitori della fibrinolisi, prodotti del danno cellulare e fattori stimolanti l'aggregazione piastrinica. Mentre è ormai noto che tale metodica ha nettamente migliorato la prognosi della sindrome emolitico-uremica e della porpora trombotica trombocitopenica nell'adulto, in età pediatrica la sua efficacia non è ancora del tutto provata, anche se i dati della letteratura, peraltro scarsi, depongono in tal senso.
Nell'esperienza dell'ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma, nessun paziente di età superiore a cinque anni, cioè nella fascia a maggior rischio di cattiva prognosi, trattato con plasmaferesi era in dialisi a un anno di follow up (3). Tale trattamento pertanto deve essere preso in considerazione nei bambini più grandi, e quindi a maggiore rischio di evoluzione sfavorevole, e in quei pazienti che già all'esordio presentino un quadro clinico particolarmente grave.
Tabella 2. Diagnosi differenziale
  • gastroenterite
  • addome acuto
  • invaginazione intestinale
  • colite ulcerosa
  • glomerulonefrite acuta
Per quanto riguarda la diagnosi differenziale della sindrome emolitico-uremica da altre patologie (vedi la tabella 2), anche se ci possono essere difficoltà dal punto di vista clinico, una corretta impostazione degli esami di laboratorio è senza dubbio dirimente. Un quadro di insufficienza renale associato a segni di emolisi non autoimmune (LDH aumentato, iperbilirubinemia, reticolocitosi, aptoglobina ridotta, prodotti di degradazione del fibrinogeno aumentati e test di Coombs negativo) e soprattutto la presenza di piastrinopenia, sono tutti segni assolutamente caratteristici di una sindrome emolitico-uremica. E' importante ipotizzarla ed eseguire tempestivamente gli esami necessari per la diagnosi, poiché il sovraccarico idrico, con cui molto spesso si presentano i bambini all'esordio - e che infatti era evidente in Margherita al suo ingresso nel Centro specialistico - è generalmente secondario alla terapia reidratante che sempre viene intrapresa in seguito alla comparsa di vomito e diarrea.

Una diagnosi a cui pensare
Da quanto detto è chiaro che il pediatra deve ricordare non solo le forme classiche della sindrome con insufficienza renale, anemia emolitica non autoimmune e piastrinopenia, ma anche quelle incomplete o molto lievi in cui l'assenza di qualche criterio tipico di diagnosi può essere fuorviante. Si deve pertanto pensare a una sindrome emolitico-uremica nel caso di un bambino con diarrea, specialmente se con sangue, associata o meno a vomito e pallore. Va ricordato inoltre che la sola presenza di ematuria e proteinuria in assenza di insufficienza renale acuta non esclude la diagnosi, ma costituisce ugualmente l'indicazione per procedere nel tentativo diagnostico. Le recidive non sono frequenti, ma nel sospetto che una nuova sintomatologia gastroenterica o uno stato di abbattimento con pallore possano essere segni di una ripresa, anche la sola esecuzione dell'emocromo con le piastrine può essere diagnostica.
Nonostante non sia ancora stata determinata in Italia una chiara associazione tra infezione da Escherichia coli che produce verotossina e fattori di rischio alimentari, è comunque fondamentale che non solo le strutture sanitarie, ma anche e soprattutto i pediatri proseguano nel processo di sensibilizzazione delle famiglie sull'igiene alimentare. E' inoltre fondamentale evitare il consumo di carni poco cotte e di latte e derivati non pastorizzati, usanze queste ancora molto più diffuse di quanto non possa sembrare. Lo scopo ultimo è quello di limitare il più possibile la circolazione di questo batterio e arrivare pertanto a prevenire tutte le patologie che da esso derivano.

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