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Glomerulonefriti sotto i riflettori

I dati clinici e di laboratorio sono sufficienti nella maggior parte dei casi per individuare la causa di una sindrome nefritica: solo nei casi più complessi o dubbi è necessario ricorrere alla biopsia renale, da eseguire in un centro ad alta specializzazione
Il Caso - Un'allarmante pipì
Rodolfo ha sette anni. Una settimana dopo un episodio di infezione delle alte vie respiratorie fa la pipì rosso sangue. Quando lo visito riscontro ipertensione arteriosa (125/90) e succulenza pretibiale. La mamma riferisce che urina poco; raccolta in un contenitore risulta una quantità di 800 cc nelle 24 ore. Le condizioni generali del bambino appaiono discrete, ma ovviamente decido di prescrivergli alcuni esami. L'emocromo è nella norma, l'azotemia 0,60 g/L, la creatinina 1,05 mg/dL, l'uricemia 8,5 mg/dL e la clearance della creatinina per superficie corporea 53 mL/minuto/m2. Gli elettroliti sono normali, la frazione C3 del complemento è 11 mg/dL (valori di riferimento 55-120), C4 20 mg/dL (valori di riferimento 20-50), la VES è di 25 mm/h e il TAS 700 U/mL. Il tampone faringeo è negativo per streptococco. L'esame delle urine conferma l'ematuria (sangue ++++), con proteine +- e peso specifico 1.010.
Un'ecografia renale risulta compatibile con il mio sospetto diagnostico di una glomerulonefrite acuta. A questo punto parlo con la mamma e decido il ricovero. Dopo sette giorni di terapia antipertensiva con diuretico e di trattamento antibiotico in ospedale le urine sono ancora ipercromiche, seppure meno rispetto all'ingresso, e permangono i segni dell'insufficienza renale lieve (azotemia 0,50, creatinina 1,05). Il TAS è 870, C3 < 9, il C4 è ancora 20. La pressione è scesa a 117/75. Alla luce di ciò mi chiedo se è giusto considerare questa glomerulonefrite acuta come post streptococcica oppure se non si tratti di una forma membrano proliferativa. Sinceramente non so se sul piano pratico c'è qualche segno che permetta di differenziare le due forme. Nel dubbio non sarebbe utile instaurare comunque una terapia cortisonica? Chissà poi se valori così bassi di complemento rappresentano un fattore prognostico sfavorevole.

La storia di questo bambino contiene molti elementi che fanno sospettare una classica forma di glomerulonefrite acuta post streptococcica. Tuttavia, a una settimana dall'episodio infettivo i dubbi e le preoccupazioni esposte dal medico curante sulla natura della malattia sono del tutto legittimi.
Manifestazioni delle glomerulopatie
(più eventuali ipertensione e insufficienza renale)
sindrome nefritica
  • ematuria (cilindri ematici)
  • riduzione acuta transitoria del filtrato glomerulare (edemi, oliguria, ipertensione)
  • proteinuria (compresa tra 4 e 40 mg/m2/h)
sindrome nefrosica
  • proteinuria massiva (> 40 mg/m2/h)
  • ipoprotidemia (< 5g/dì)
  • edemi diffusi
anomalie urinarie asintomatiche
  • proteinuria (compresa tra 4 e 40 mg/m2/h)
  • microematuria asintomatica
Le manifestazioni dominanti il quadro clinico (macroematuria, caduta del filtrato glomerulare e ipertensione arteriosa) sono fortemente indicative dell'esistenza di una patologia di origine glomerulare e in particolare di una sindrome nefritica (vedi la tabella 1). Inoltre l'anamnesi e la storia clinica di questo bambino permettono di escludere altre potenziali ma più rare cause di macroematuria o insufficienza renale di origine non glomerulare (quali traumi addominali, sindromi da schiacciamento, coliche renali, infezioni delle vie urinarie o assunzione di farmaci nefrotossici).
Così pure l'ecografia, eseguita giustamente in prima battuta, consente di escludere la presenza di forme neoplastiche, di nefrocalcinosi, di calcoli, di malformazioni delle vie urinarie o di reni policistici che avrebbero potuto giustificare la macroematuria.
In questo caso ci si trova di fronte a una sintomatologia abbastanza chiara, ma è utile ricordare che nell'ambito delle sindromi nefritiche esistono forme paucisintomatiche più sfumate che si presentano solo con una lieve e transitoria riduzione del filtrato glomerulare associata a microematuria e proteinuria.
Cause di sindrome nefritica nell'infanzia
comuni
  • glomerulonefriti post infettive
    • post streptococciche
    • da altre infezioni
  • porpora di Schönlein-Henoch
meno comuni
  • glomerulonefrite membrano proliferativa
  • nefropatia da IgA (malattia di Berger)
  • lupus eritematoso sistemico
  • glomerulonefrite antimembrana basale
  • nefriti familiari ereditarie
  • nefrite da shunt
rare
  • poliarterite nodosa
  • granulomatosi di Wegener
  • sindrome di Goodpasture
Il passo successivo è individuare il tipo di glomerulopatia responsabile della sindrome nefritica; le principali sono riportate, in ordine di frequenza, nella tabella 2. Si tratta di una ampia varietà di malattie della quale fanno parte glomerulonefriti primitive o secondarie a malattie sistemiche.
Alcune di queste, come la glomerulonefrite post infettiva o la porpora di Schönlein-Henoch, hanno una sintomatologia acuta autolimitantesi e tendono generalmente alla guarigione, altre, come la glomerulonefrite membrano proliferativa e le nefropatie ereditarie, talvolta, dopo l'attenuazione dei sintomi iniziali, hanno la tendenza a protrarsi più a lungo con varie possibilità di evoluzione (insorgenza di ipertensione o di insufficienza renale progressiva). In particolare, circa la metà dei bambini con la forma membrano proliferativa dopo dieci anni dall'esordio ha un'insufficienza renale cronica, a cui si giunge comunque nell'80-90 per cento dei casi dopo vent'anni.
Inoltre le glomerulopatie elencate in tabella possono manifestarsi anche attraverso altre sindromi o passare da un quadro clinico a un altro a seconda della fase della malattia. Per esempio la glomerulonefrite acuta post streptococcica, che rappresenta la causa in assoluto più comune di sindrome nefritica (tanto che talvolta queste due entità vengono erroneamente confuse) nel 5 o 10 per cento dei casi può esordire come una sindrome nefrosica. A sua volta la glomerulonefrite membrano proliferativa può manifestarsi con anomalie urinarie asintomatiche, destinate a evolversi solo in un secondo tempo verso una sindrome nefritica o nefrosica.

La prima scrematura
Di fronte a un gruppo così eterogeneo di possibilità diagnostiche, ognuna delle quali con diverse implicazioni prognostiche, e di fronte a un quadro clinico di una certa gravità che implica un monitoraggio continuo del paziente e dei suoi esami ematochimici è molto importante arrivare al più presto alla definizione di una diagnosi precisa, per prendere decisioni terapeutiche e per risparmiare al paziente e alla sua famiglia interrogativi angosciosi sul futuro, prevedendo il ritmo evolutivo della malattia.
E' chiaro che il primo indirizzo alla diagnosi è fornito dalla anamnesi, dalla storia clinica e dall'esame obiettivo. La presenza di manifestazioni cliniche interessanti altri organi o sistemi quali il sistema articolare, cutaneo, emopoietico o gli organi viscerali deve essere sempre attentamente ricercata per escludere patologie sistemiche che danno luogo a macroematuria e a insufficienza renale acuta come la porpora di Schönlein-Henoch, una nefrite da lupus o una sindrome emolitico uremica.
Purtroppo in alcuni casi il quadro clinico iniziale può essere completamente dominato dall'interessamento renale, mentre le altre manifestazioni possono comparire fugacemente e in forma più subdola o in una fase successiva della malattia, motivo per cui è necessario non abbassare mai, neppure in un secondo momento, il livello di attenzione anche su questo aspetto. L'anamnesi familiare può aiutare a escludere patologie renali già esistenti nella stessa famiglia, come la sindrome di Alport (sordità e nefrite) o la malattia di Berger o altre forme di origine familiare.

Il contributo degli esami
Di fronte a una macroematuria, è utile una ecografia per escludere patologie renali di origine diversa da quella glomerulare. L'indagine tuttavia non permette di fornire ulteriori elementi certi o dirimenti nella diagnosi differenziale delle diverse glomerulonefriti o più in generale di diverse nefropatie mediche. Il quadro ecografico, caratterizzato da reni globosi, edematosi e aumentati di volume con una scarsa differenziazione parenchimosinusale, non è specifico ed è comune, pur con sfumature diverse, oltre che alla glomerulonefrite acuta, anche a diverse altre condizioni come la nefrite interstiziale, la sindrome emolitico uremica e la pielonefrite.
I risultati di alcuni test sierologici possono invece dare un ottimo contributo al raggiungimento di una diagnosi specifica e in ogni caso possono assumere una grande importanza nella diagnostica differenziale se se ne conoscono le potenzialità e i limiti. Gli esami più utili in un primo screening di una sindrome nefritica in assenza di una malattia sistemica sono: il complemento con la frazione C3 e C4, il titolo antistreptolisinico, il tampone faringeo e le immunoglobuline IgA. Nella pratica clinica infatti la diagnosi è raramente basata su singoli test di laboratorio ma piuttosto sul valore predittivo di diversi esami associati: la positività di un test aumenta la probabilità di una specifica malattia in un dato paziente, dando un maggiore valore predittivo a un'altra indagine di ulteriore conferma. Per esempio un'utile prima tappa della classificazione sierologica dei pazienti con sindrome nefritica è quella di considerare lo stato del complemento.
L'ipocomplementemia è un parametro sensibile, per quanto non definitivo per una diagnosi specifica. Nel caso di Rodolfo tuttavia può indirizzare la diagnosi differenziale verso tre forme di glomerulonefrite: quella post streptococcica (o più genericamente post infettiva), la glomerulonefrite membrano proliferativa e la nefrite lupica. Tra queste, solo le prime due sono in genere caratterizzate da un abbassamento della frazione C3 del complemento, mentre nella terza si riduce di solito la frazione C4. Al contrario non si osserva in genere ipocomplementemia nella nefropatia da IgA o nelle glomerulonefriti antimembrana basale.

In dubbio tra due
Che cosa le distingue
glomerulonefrite post streptococcica membrano proliferativa
eziopatogenesi streptococco ?
età di esordio 2-8 anni 21 anni (tipo I)
11,5 anni (tipo II)
diagnosi clinica biopsia renale (tipo I e II alla micr. elettronica)
presentazione clinica 90-95 % s. nefritica
5-10 % s. nefrosica
70% s. nefrosica
30% s. nefritica
prognosi favorevole insufficienza renale cronica a distanza (80-90% dei casi)
Con i dati fin qui a disposizione si può quindi già restringere il campo delle possibilità diagnostiche alla glomerulonefrite post infettiva (per lo più di origine streptococcica) e alla glomerulonefrite membrano proliferativa.
Per scegliere l'ipotesi diagnostica più probabile i dati salienti di questo paziente andranno considerati a confronto con l'epidemiologia degli stessi dati in ciascuna della due nefropatie.
L'abbassamento della frazione C3 del complemento viene registrato nel 90 per cento dei pazienti con glomerulonefrite acuta post streptococcica durante la fase acuta della malattia, ma talvolta può essere così fugace da passare inosservato.
Abitualmente il complemento ritorna nella norma entro 1-8 settimane dall'esordio. Nella glomerulonefrite membrano proliferativa, invece, l'ipocomplementemia è presente all'inizio nel 60-70 per cento dei pazienti. Nel corso della malattia tale percentuale tende ad aumentare e il valore in genere si mantiene stabilmente basso. Di conseguenza, nel caso di Rodolfo, il prolungarsi di una ipocomplementemia oltre i due mesi metterebbe in dubbio la diagnosi di glomerulonefrite post streptococcica e aumenterebbe la probabilità che si tratti di una glomerulonefrite membrano proliferativa.
Quando serve andare più a fondo
Non vi è necessità di eseguire una biopsia renale in una situazione nella quale il quadro clinico, laboratoristico ed evolutivo della malattia sia compatibile con una glomerulonefrite post streptococcica. Tuttavia, nei casi dubbi è necessario ricorrere all'indagine istologica per fini diagnostici, prognostici e terapeutici. E' fondamentale che l'esame sia eseguito in un ambiente nefrologico pediatrico altamente specializzato. E' utile sottolineare che, per fornire indicazioni complete, la biopsia renale deve prevedere una lettura del materiale al microscopio ottico, alla immunofluorescenza e al microscopio elettronico. Le tre le fasi di lettura sono assolutamente necessarie: per esempio la glomerulonefrite membrano proliferativa a depositi densi (anche detta di tipo II, in genere a prognosi peggiore) può essere identificata solo al microscopio elettronico, mentre la porpora di Schönlein-Henoch o la malattia di Berger riconoscono come segno patognomonico i depositi di IgA evidenziabili solo all'immunofluorescenza (mentre al microscopio ottico non presentano quadri francamente patognomonici).
Quindi, nel caso di Rodolfo, la biopsia si renderà necessaria solo per:
  • oligoanuria e macroematuria per più di 3-4 settimane, oppure grave riduzione del filtrato (>70 per cento);
  • ipocomplementemia per più di otto settimane;
  • persistenza della proteinuria o manifestazione di persistenza della sindrome nefrosica nel corso o a seguito di tale episodio.
L'età di esordio, sette anni, è compatibile con entrambe le forme patologiche, tuttavia le glomerulonefriti post streptococciche esordiscono in bambini di età compresa tra i 2 e gli 8 anni in più della metà dei casi, mentre questa fascia è colpita più raramente (10-20 per cento dei casi) nella glomerulonefrite membrano proliferativa, che in genere si manifesta in soggetti di età superiore (in media a 21 anni per il tipo I e a 11,5 per il tipo II, distinguibili al microscopio elettronico, vedi il box a lato).
La presenza di una infezione streptococcica da 1 a 3 settimane prima dell'esordio della malattia è per definizione sempre riscontrabile nelle glomerulonefriti poststreptococciche. Nonostante nel bambino in questione il tampone faringeo fosse negativo, i valori di TAS registrati (700-850) sono significativi e quindi indicativi della natura streptococcica della infezione che ha preceduto la glomerulonefrite. In effetti, la negatività del tampone poteva essere legata a risoluzione spontanea della infezione oppure a una sua localizzazione in altra sede o infine poteva trattarsi semplicemente di un falso negativo. In ogni caso l'insorgenza di una infezione streptococcica prima di una glomerulonefrite non è caratteristica solo della glomerulonefrite post streptococcica, ma anche di molte altre, come la nefropatia da IgA (malattia di Berger), la porpora di Schönlein-Henoch e la stessa glomerulonefrite membrano proliferativa, nella quale è possibile dimostrare una pregressa infezione streptococcica nel 14 per cento dei casi. Inoltre ai fini pratici è utile sottolineare che nonostante la glomerulonefrite post streptococcica sia la forma in assoluto più diffusa tra le glomerulonefriti, andamento clinico, evoluzione e prognosi sovrapponibili ha anche la glomerulonefrite post infettiva, provocata da vari batteri, virus o parassiti. Anche per la glomerulonefrite membrano proliferativa d'altra parte è stata ipotizzata in alcuni casi un'associazione con il virus dell'epatite C.

Tirando le fila
Il caso descritto può quindi essere diagnosticato con buona probabilità come una glomerulonefrite post streptococcica, innanzitutto per considerazioni di ordine statistico.
Quest'ultima è infatti la forma più diffusa in età pediatrica e la più frequente causa di sindrome nefritica, mentre la glomerulonefrite membrano proliferativa non è solo molto più rara, ma si manifesta clinicamente nel 70 per cento dei casi con una sindrome nefrosica e solo nel 30 per cento circa con una sindrome nefritica. Inoltre le caratteristiche specifiche del caso in esame (in particolare l'età del bambino e la possibile presenza di un'infezione streptococcica prima dell'esordio della malattia, documentata dall'aumento del titolo antistreptolisinico) rendono ancora più probabile l'ipotesi di una glomerulonefrite post streptococcica. D'altra parte, essendo la malattia al momento della descrizione del caso ancora in piena fase acuta, l'eventualità di una glomerulonefrite membrano proliferativa non può essere ancora del tutto esclusa, ed entrambe le possibilità diagnostiche sono per il momento probabili. Solo l'evoluzione nell'immediato futuro permetterà una diagnosi di maggiore certezza.

Iter diagnostico di una sindrome nefritica

Nonostante questo dubbio diagnostico, non è giustificato intraprendere una terapia cortisonica, in quanto l'utilità di un inizio precoce del trattamento non è stata dimostrata, ed esistono anche dubbi sulla sua reale efficacia nelle terapie a lungo termine. Questa cura potrà eventualmente essere intrapresa a dosaggio pieno (2mg/kg) solo in caso venisse confermata la diagnosi di glomerulonefrite membrano proliferativa e quindi dopo una biopsia renale. Solo in presenza di una insufficienza renale acuta rapidamente progressiva si sarebbe posta l'indicazione a una terapia cortisonica immediata con boli di metilprednisolone.
In ogni caso la diagnosi definitiva di glomerulonefrite post streptococcica sarà possibile sul piano pratico solo se l'oliguria e la macroematuria inizieranno a risolversi entro tre o quattro settimane e la frazione C3 del complemento tornerà a valori normali entro otto settimane dall'esordio della malattia.
Il dosaggio del fattore C3 nefritico può essere utile in quanto questo è spesso negativo nella forma post streptococcica e positivo in quella membrano proliferativa.
Infine, per quanto riguarda il dubbio sui livelli di C3 del curante di Rodolfo, va detto che il comportamento dell'ipocomplementemia è utile solo ai fini dell'indirizzo diagnostico, ma la sua entità e la sua durata non rappresentano un fattore prognostico negativo.
La glomerulonefrite post streptococcica recidiva di rado e spesso a distanza di pochi giorni dall'esordio in presenza di una recidiva di infezione. E' molto improbabile che la malattia si ripresenti nel corso di successive infezioni streptococciche, per cui sono inutili prolungate profilassi antibiotiche. In ogni caso una recidiva a distanza di tempo dal primo episodio metterebbe in dubbio la diagnosi iniziale e rappresenterebbe una indicazione alla biopsia renale (diagnosi differenziale con malattia di Berger o glomerulonefrite membrano proliferativa, quest'ultima importante da riconoscere vista la prognosi decisamente più sfavorevole e la possibilità di ritardare la progressione dell'insufficienza renale col cortisone).
La persistenza di una microematuria è invece da considerarsi una normale eventualità a seguito di una glomerulonefrite post streptococcica e può proseguire per molto tempo, anche per alcuni anni, a seguito della fase acuta.

Bibliografia


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